Induzione enzimatica
- Alcune sostanze chimiche sono in grado di modificare l’entità e la velocità del processo metabolico stesso agendo sugli enzimi epatici ed extraepatici.
- La forma di stimolazione metabolica più nota è l’induzione enzimatica che implica la sintesi ex novo di enzimi della biotrasformazione, in particolare di quelli microsomiali.
- Gli induttori sono quasi sempre sostanze liposolubili che permangono a lungo nell’organismo e che costituiscono, in genere, il substrato degli enzimi indotti.
- Gli induttori vengono distinti in 3-metilcolantrene-simili (diossine e PCBs) e fenobarbital-simili (organoclorurati e PCBs). Gli effetti dei primi insorgono tra le 3 e le 6 ore e durano 1 giorno; gli effetti dei secondi insorgono dalle 8 alle 12 ore e durano 3, 4 giorni.
- I fenobarbital-simili inducono il citocromo P-450; gli altri anche il P-448 che catalizza le reazioni di idrossilazione di molte sostanze cancerogene.
- L’induzione può causare anche un accelerato catabolismo di sostanze endogene (es. ormoni steroidei).
- Il fenomeno inverso a quello dell’induzione enzimatica è l’inibizione enzimatica.
Fasi del metabolismo di uno xenobiotico
Assorbimento
L’assorbimento di una sostanza chimica si attua attraverso le seguenti fasi:
- permeazione del farmaco attraverso epiteli e mucose di rivestimento e vasi capillari arteriosi e linfatici (1a fase dell’assorbimento detta anche fase dell’assorbimento esterno);
- trasporto del farmaco dall’organo in cui si verifica l’assorbimento esterno attraverso sangue e linfa fino ai liquidi extracellulari degli altri organi dell’organismo (2a fase dell’assorbimento o fase della distribuzione del farmaco);
- permeazione dei liquidi extracellulari all’interno delle cellule degli organi interni (3a fase dell’assorbimento detta anche fase dell’assorbimento interno).
Meccanismi molecolari dell’assorbimento dei tossici
Il passaggio di un tossico attraverso le membrane cellulari avviene per:
- Diffusione passiva
- Trasporto attivo
- Pinocitosi/fagocitosi
- Diffusione facilitata
- Filtrazione passiva
- Adsorbimento delle sostanze a componenti endocellulari
- Passaggio attraverso pori giunzionali
Assorbimento
La diffusione passiva è definita come: “il movimento di soluti attraverso membrane biologiche da una fase di concentrazione maggiore ad una a concentrazione minore, senza dispendio di energia da parte del sistema biologico”. La velocità di diffusione dipende da:
- gradiente di concentrazione;
- caratteristiche fisico chimiche;
- liposolubilità;
- coefficiente di ripartizione acqua/olio;
- pH e pk (grado di ionizzazione).
Il trasporto attivo, mediato da carriers, si verifica contro gradiente e prevede un dispendio energetico.
L’ endocitosi (pinocitosi o fagocitosi) è un processo di inglobamento di molecole extracellulari che avviene mediante invaginazione della membrana citoplasmatica.
Assorbimento per via orale
I tossici vengono in genere assorbiti per diffusione passiva, raramente per trasporto attivo. Per essere assorbita la sostanza deve essere liposolubile e poco ionizzata (eccezione metalli e paraquat).
Sede di assorbimento:
- Cavità orale (scarso)
- Stomaco (limitato; molecole neutre di piccola struttura e farmaci non ionizzati)
- Rumine (elevata)
- Intestino tenue (elevata capacità di assorb.: suino, cane e gatto) Intestino cieco (equino)
Perché l’assorbimento gastrointestinale si verifichi è necessario che la sostanza sia:
- in soluzione;
- stabile al pH dello stomaco, resistente agli enzimi, alla microflora;
- presente per un tempo sufficiente nel tratto gastro-intestinale;
- avere requisiti chimico-fisici che ne consentono il passaggio di membrana.
Alcuni fattori che condizionano l’assorbimento
Assorbimento per via respiratoria
Vengono assorbiti:
- Gas quali: CO,SO2,H2S
- Vapori quali: NH3 prodotta nelle lettiere (pollame) e Pentaclorofenolo (bovini e suini)
- Spray quali: OP Insetticidi vari Paraquat
Assorbimento per via cutanea
La cute è una barriera efficace nei confronti degli xenobiotici se integra. E’ attraversata da composti liposolubili o solventi dei grassi quali:
- OC, OP, altri insetticidi anche sotto forma di polveri
- Dinitrofenoli
- Tricloroetilene (Trielina)
- Sali di tallio
- Pb tetraetile e tetrametile
Eccezione: Sali di nicotina vengono assorbiti in soluzione acquosa
Distribuzione dei tossici
La concentrazione dei tossici dipende:
- dalla capacità del tossico di attraversare l’endotelio capillare;
- dalla capacità di diffondere attraverso le membrane cellulari.
La distribuzione tissutale può essere influenzata da:
- dimensioni della molecola (maggiore la dimensione minore la velocità di diffusione);
- grado di irrorazione sanguigna;
- liposolubilità;
- particolari affinità tessutali.
OC ⇒ tessuto adiposo
Fluoruri e Pb ⇒ tessuto osseo
Paraquat ⇒polmone
Differenze interspecifiche del pH gastrico
Assorbimento per via respiratoria
- Cavità nasali: mucosa nasale altamente permeabile
Faringe: poco permeabile
Laringe: poco permeabile
- Variazioni interspecifiche notevoli per cause anatomiche (scimmie, roditori)
- Variazioni intraspecifiche (pechinese, collie)
2. Vie respiratorie profonde
Differenze interspecifiche:
- Bovino, pecora, maiale: pleura spessa, lobulazione accentuata, marcati setti interlobulari
- Gatto, cane, scimmia: caratteristiche opposte
- Cavallo, uomo: caratteristiche intermedie
La zona alveolare a superficie ampia consente rapido assorbimento.