Le mutazioni sono dei cambiamenti ereditari del materiale genetico e sono eventi rari, casuali ed improvvisi.
Possono essere:
Possono interessare le cellule:
Le mutazioni in base all’ampiezza del cambiamento possono essere:
Sono cambiamenti della sequenza nucleotidica del DNA. Si possono verificare per: sostituzione di base; inserzione/duplicazione/delezione (frameshift).
Il cambiamento può riguardare una o poche basi; nel primo caso si parla più propriamente di mutazioni puntiformi. Le sostituzioni di base si suddividono in:
La mutazione frameshift è dovuta a inserzione o delezione di una o poche coppie di basi (mai nel numero di tre o multipli di tre) in regioni codificanti o non. Ne deriva uno scorrimento del frame di lettura dal sito mutato in poi. Se la base o sequenza inserita è identica a quella precedente si parla di duplicazione. Le sostituzioni di basi possono creare mutanti:
Le inserzioni, duplicazioni o delezioni portano quasi sempre ad un fenotipo mutante completo perché sono responsabili della sintesi di proteine gravemente alterate.
Invece una delezione (o addizione) di tre coppie di nucleotidi porta alla perdita (o acquisto) di un aminoacido (o più) nella sequenza proteica senza che nel complesso questa sia seriamente modificata. La mutazione è detta silente quando porta alla formazione di una nuova tripletta che codifica per lo stesso aminoacido a causa della degenerazione del codice genetico quindi non c’è una variazione fenotipica. La mutazione è detta neutra quando non ha effetto sul fenotipo e passa inosservata. Si verifica quando:
Una caratteristica delle mutazioni geniche, in particolare di quelle puntiformi, è la reversibilità cioè la capacità di ridare, in seguito ad una successiva mutazione, il fenotipo normale. Reversione vera o retromutazione: la sequenza del gene mutato torna ad essere quella esatta (si ristabilisce oltre al fenotipo anche il genotipo normale). Reversione di sito o di codone: la mutazione che ha riportato al fenotipo normale è avvenuta all’interno del codone originale; la nuova tripletta continua a codificare per lo stesso aminoacido a causa della degenerazione del codice. Reversione per soppressione: la sequenza del gene resta mutata ma la seconda mutazione che sopprime l’effetto della prima, ristabilendo il fenotipo normale, avviene in un punto diverso del DNA.
Le mutazioni possono ancora essere distinte in:
Le mutazioni spontanee
Sono molto rare. Hanno un ruolo importante in fenomeni biologici quali l’evoluzione e la cancerogenesi, e probabilmente sono implicate anche nell’invecchiamento, malattie autoimmuni, neurodegenerazione, aterosclerosi.
Il tasso di mutazione spontanea è il risultato di una serie di fattori endogeni ed esogeni che possono essere sia mutageni che antimutageni.
Spontaneamente sono prodotti tutti i tipi di mutazione genica: sostituzione di base, inserzioni, duplicazioni e delezioni.
Le mutazioni si verificano con maggiore frequenza in alcuni siti definiti punti caldi (hot spots), come quelli contenenti 5-metil-citosina.
Le cause possono essere:
Le mutazioni cromosomiche possono essere classificate in due gruppi principali: numeriche (poliploidia e aneuploidia): cambiamenti nel numero di interi assetti cromosomici oppure modificazioni nel numero di singoli cromosomi; strutturali (aberrazioni cromosomiche): modificazioni nella sequenza del DNA lungo l’asse del cromosoma in seguito ad eventi di rottura del cromosoma stesso. Quando questi eventi di rottura sono seguiti da riunioni e quindi una riorganizzazione strutturale del cromosoma, si parla di riarrangiamenti strutturali, altrimenti si definiscono delezioni
Le mutazioni cromosomiche numeriche
Si distinguono in:
Le anomalie che interessano gli autosomi sono spesso letali (aborti precoci o morte perinatale) oppure si accompagnano a fenotipi anormali facilmente rilevabili (es. trisomia del cromosoma 18 nel bovino che si associa ad una grave forma di brachignatismo; trisomia del cromosoma 27 nel cavallo associata ad artrogrifosi). Le anomalie che interessano i cromosomi sessuali sono compatibili con la vita ma si associano a gravi problemi di fertilità o in taluni casi a sterilità.
Le mutazioni cromosomiche numeriche dei cromosomi sessuali
Freemartinismo
In questa slide è possibile osservare nell’immagine:
Le mutazioni cromosomiche strutturali
Esistono 4 tipi principali di mutazioni cromosomiche che implicano cambiamenti nella struttura del cromosoma:
Tutte queste mutazioni hanno origine da una o più rotture nel cromosoma. Se una rottura si verifica all’interno del gene, la sua funzione può andare perduta.
Pertanto i danni saranno strettamente correlati all’informazione genetica che viene persa.
Da un punto di vista clinico, sono interessanti le anomalie bilanciate cioè associate a situazioni di euploidia, che non comportano alterazioni fenotipicamente visibili ma che spesso sono associate a problemi di fertilità.
La delezione
E’ caratterizzata dalla perdita di un tratto di un cromosoma in seguito ad una rottura che può essere indotta da diversi agenti eziologici: la temperatura, le radiazioni (in particolare quelle ionizzanti), virus, sostanze chimiche o da errori nella ricombinazione.
Mancando un segmento cromosomico, le delezioni non sono reversibili.
Le conseguenze dipendono da geni o dalle parti di geni che vengono rimossi.
La duplicazione
E’ caratterizzata dal raddoppiamento di un tratto di un cromosoma. La dimensione del tratto duplicato può variare ampiamente e segmenti duplicati possono trovarsi in punti diversi del genoma oppure in una posizione tandem (cioè l’uno vicino all’altro testa-coda).
Duplicazione tandem inversa: l’ordine dei geni nel segmento duplicato è il contrario dell’ordine originale.
Duplicazione tandem terminale: i segmenti duplicati sono disposti in tandem all’estremità di un cromosoma.
L’inversione
Si verifica quando un segmento cromosomico viene tagliato e poi reintegrato nel cromosoma dopo rotazione di 180° rispetto all’orientamento originale. Vi sono due tipi:
Il materiale genetico non viene perduto, però possono esservi delle conseguenze fenotipiche se i punti di rottura sono all’interno di un gene o entro regioni che controllano l’espressione di un gene. Le conseguenze meiotiche:
I prodotti del crossing-over saranno diversi a seconda del tipo di inversione. A causa della presenza di un tratto invertito su un omologo, l’appaiamento dei cromosomi omologhi richiede la formazione di anelli o anse di inversione, contenenti i tratti invertiti.
La traslocazione
E’ una mutazione cromosomica consistente nel cambiamento di posizione di segmenti cromosomici e quindi delle sequenze geniche in essi contenute. Non vi è né aumento né perdita di materiale genetico.
Vi sono due tipi di traslocazioni semplici:
Quest’ultima a sua volta può essere:
Negli organismi omozigoti per le traslocazioni, la conseguenza di questa mutazione è un cambiamento della relazione di associazione tra i geni.
Le traslocazioni influenzano soprattutto i prodotti della meiosi. In molti casi, alcuni gameti prodotti sono sbilanciati, in quanto hanno duplicazioni o delezioni e possono essere non vitali.
Nei casi omozigoti per una traslocazione reciproca, la meiosi avviene normalmente, dato che tutti i geni si possono appaiare correttamente e il crossing-over non produce nessun cromatidio anomalo. Negli organismi eterozigoti per una traslocazione reciproca le diverse parti dei cromosomi omologhi cercano di appaiarsi come meglio possono dando luogo nella profase della meiosi I a configurazioni particolari (es. a croce). I problemi insorgono nell’anafase I durante la segregazione che si potrà realizzare in vari modi dando luogo a gameti vitali (se contengono una serie completa di geni) o non vitali (se contengono delezioni o duplicazioni geniche).
Negli animali i gameti portatori di segmenti cromosomici duplicati o deleti possono funzionare, ma gli zigoti originati da tali gameti generalmente muoiono.
La traslocazione Robertsoniana
Definita anche fusione centrica, è l’aberrazione cromosomica più studiata e diffusa (nei bovini è presente soprattutto nelle razze da carne).
Consiste nella fusione di due cromosomi acrocentrici ai centromeri con la conseguente formazione di un cromosoma metacentrico o submetacentrico e di un piccolo elemento eterocromatico che presumibilmente si perde nelle susseguenti divisioni.
Questo tipo di aberrazione cromosomica fu scoperta da Gustavsson nel 1964, nel corso di un’indagine cariologica condotta su 2045 animali appartenenti alle razze: Bianca e Rossa Svedese (SRB) e Frisona Svedese (SLB). Furono evidenziati tre diversi assetti cromosomici: 2n = 60, 2n = 59 (portatori eterozigoti) e 2n = 58 (portatori omozigoti). Affinate le tecniche di bandeggio fu scoperto che i cromosomi coinvolti nella fusione centrica erano l’1 ed il 29. Nei portatori eterozigoti della traslocazione Robertsoniana, teoricamente, si ha la formazione di gameti normali o bilanciati e, attraverso la non disgiunzione meiotica, alla formazione di gameti aneuploidi. Nei gameti bilanciati si conta un corredo cromosomico aploide 2n=59, ma il numero fondamentale (numero di braccia) resta quello del cariotipo normale aploide (l’informazione genetica è totalmente trasmessa, ad eccezione del corredo cromomerico). Nei gameti aneuploidi, formatisi attraverso una segregazione non disgiuntiva, si ha una perdita di informazione genetica o la presenza di cromosomi in più. La partecipazione di gameti aneuploidi alla fecondazione porta alla formazione di zigoti monosomici o trisomici che muoiono durante la gestazione (corredo cromosomico incompatibile con la vita). Pertanto, individui eterozigoti per una traslocazione Robertsoniana presentano una riduzione di fertilità, percentuali di aborto superiore alla media ed un certo numero di progenie aneuploide con anormalità congenite.
2. Somiglianza tra individui: rapporti di parentela, coefficienti di consanguineità e di parentela
3. Libri Genealogici e Registri Anagrafici
4. Le mutazioni geniche, cromosomiche e genomiche
6. La consanguineità: obiettivi e risultati
7. Incrocio: modelli e risultati
8. Incrocio interspecifico ed il meticciamento
9. Genetica dei caratteri quantitativi: modello genetico di base; ereditabilità; ripetibilità
10. Selezione: teoria e pratica della selezione
11. Stima del valore genetico individuale: indice pedigree, performance test, sib test
12. Stima del valore genetico individuale: progeny test, combined test, animal model
13. Risposta alla selezione: progresso genetico, differenziale di selezione, intensità di selezione
15. Recupero e salvaguardia genetica di popolazioni a limitata diffusione
Peretti V., Ciotola F., Albarella S., Paciello O., Dario C., Barbieri V., Iannuzzi L. (2008). XX/XY chimerism in cattle: clinical and cytogenetic studies. Sex Dev. 2(1):24-30.