Giuseppe Castaldo » 19.Il laboratorio nel metabolismo del ferro

Generalità e presentazione della lezione

Questa lezione tratta del metabolismo del ferro nell’organismo umano, e dei marcatori biochimico-clinici che possono essere utilizzati per la valutazione del metabolismo del ferro.

L’utilizzo di questi marcatori (Ferro sierico, Transferrina, Ferritina) non è da solo sufficiente a contribuire alla diagnosi delle malattie associate a carenza di ferro (es. anemie); in molti casi è necessario ricorrere anche alla valutazione di altri parametri di laboratorio come ad esempio l’esame dell’emocromo. Quindi, è utile contestualmente andare a rivedere l’emocromo nelle lezioni del corso specifico.

Inoltre, nella presente lezione faremo principalmente riferimento alle condizioni di carenza di ferro; vi sono alcune condizioni (ereditarie o acquisite) in cui vi è eccessivo accumulo di ferro nell’organismo (emocromatosi); tali argomenti vengono trattati in altri corsi, ma è utile andarli a rivedere contestualmente alla presente lezione, per avere un quadro più completo sul metabolismo e sulla biochimica-clinica del ferro stesso.

Il ferro

Il ferro è un oligoelemento essenziale per la vita di tutti gli organismi, in particolare è un costituente obbiligato di numerose ferroproteine e di alcuni sistemi metabolici, quali l’emoglobina e la mioglobina (deputate al trasporto dell’O2, rispettivamente nel sangue e nel tessuto muscolare), i citocromi, alcuni enzimi come NAD deidrogenasi, deidrogenasi flavoproteiche (trasporto di elettroni), le catalasi, lattoperossidasi (demolizione dei perossidi).

Il ferro è inoltre presente in alcune proteine (di cui parleremo tra breve) deputate proprio a regolare il metabolismo del ferro e il suo deposito negli specifici organi, come la transferrina, lattoferrina, ferritina, emosiderina (assorbimento, trasporto e deposito di ferro nell’organismo).

Ferro sierico
In un individuo adulto normale sono presenti 4-5 g di ferro, distribuiti sotto forma di:

• Fe emoglobinico (50-70%)
• Fe tessutale (di deposito): fegato, milza, muscolo, midollo (15-30%)
• Fe mioglobinico (3-5%)
• Fe degli enzimi: coenzima di perossidasi, catalasi, citocromi (0,2%)
• Fe di trasporto: transferrina (0,1%)

Distribuzione del ferro nell’organismo umano

Nel midollo osseo di un individuo adulto, ogni giorno 20 mg di ferro, derivanti dalla lisi degli eritrociti senescenti, sono utilizzati per la sintesi dell’eme dei nuovi eritrociti. La riserva di ferro non-emico nelle cellule e nel sangue è garantita dalla ferritina, capace di sequestrare più di 4500 atomi di ferro per molecola.

Gli stati di ossidazione più comuni del ferro sierico comprendono il ferro(II), che dà composti di Fe²⁺ (ferro ferroso-ridotto) e il ferro(III), che dà composti di Fe³⁺ (ferro ferrico-ossidato).

Biodisponibilità del ferro
Tra le migliori fonti alimentari di ferro si annoverano la carne, il pesce, i fagioli, il tofu e i ceci.
Contrariamente a quanto generalmente ritenuto, gli spinaci non sono tra i cibi più ricchi di ferro ed anzi sono tra i vegetali che, se assunti in congiunzione con alimenti ricchi di ferro, ne diminuiscono la biodisponibilità.

La distribuzione del ferro nell’organismo è regolata in maniera molto rigorosa, poichè gran parte del ferro è inglobata nell’eme, componente essenziale delle proteine coinvolte nelle reazioni redox: eccessi di ferro aumentano le reazioni redox provocando così un aumento dei radicali liberi.

Nelle cellule e nei fluidi corporei il ferro non è mai libero, ma legato a specifiche proteine di deposito (ferritina ed emosiderina) e di trasporto (transferrina, lattoferrina, aptoglobina).

Omeostasi del ferro

Assorbimento
La quantità di Ferro nell’organismo viene controllata attraverso il controllo del suo assorbimento. In condizioni fisiologiche, il ferro alimentare è assorbito, in proporzione al fabbisogno, nel duodeno.
Del ferro introdotto con la dieta circa un 20 % è assorbito come Fe legato al gruppo eme (non è influente lo stato di ossidazione), il restante 80 % è assorbito come ferro non emico, che deve essere necessariamente nella forma ridotta. La riduzione avviene facilmente a pH acido, quindi nello stomaco o in presenza di sostanze riducenti. I fattori favorenti l’assorbimento del ferro della dieta sono il volume e l’acidità del succo gastrico, l’acido ascorbico (Vit. C) che riduce il ferro allo stato ferroso e l’acido citrico. Mentre, I fattori che rendono difficoltoso l’assorbimento del ferro della dieta sono il pH elevato del succo pancreatico, gli ossalati e I fosfati.
Deposito
Il Ferro si accumula sotto forma di ferritina (solubile) ed emosiderina (insolubile). Nelle cellule della mucosa intestinale, il ferro viene legato alla apoferritina, che capta il Fe++(ferroso) e lo ossida affinché venga depositato come Fe+++(ferrico).
Trasporto
Dal fegato, a seconda delle necessità dell’organismo, il ferro è liberato e ossidato per raggiungere il circolo sanguigno; dove viene nuovamente ridotto e si lega alla transferrina
e alla lattoferrina; quindi è trasportato ai vari organi, ad esempio: al tessuto muscolare, per la sintesi della mioglobina e al midollo osseo per la sintesi dell’emoglobina.
Escrezione
L’omeostasi del ferro si basa soprattutto sul controllo del suo assorbimento e non attraverso la regolazione della sua escrezione.

La ferritina e l’emosiderina

La ferritina
Laferritina è una proteina globulare che si trova principalmente nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei tessuti scheletrici; può contenere fino a circa 4500 ioni di ferro (in stato di ossidazione Fe³⁺) in una struttura a nanogabbie composta da 24 identiche subunità, e un “core” centrale, dove si deposita il ferro; quindi, la ferritina svolge la funzione di riserva organica del ferro a livello epatico (intracellulare).

La composizione della ferritina è estremamente eterogenea per cui si distinguono numerose forme isoenzimatiche tipiche di ogni tessuto, origina dal tessuto reticolo-endoteliale ed è catabolizzata dal fegato

• La concentrazione è in rapporto ai depositi di ferro nell’organismo
• Marker tumorale

L’emosiderina
L’emosiderina è una proteina di deposito del ferro presente nei macrofagi del fegato e del midollo osseo, in cui è depositato circa il 33% del ferro. Nei tessuti, si presenta come un pigmento giallo o rossastro, amorfo o leggermente granulare. Il ferro dell’emosiderina è più difficile da metabolizzare rispetto a quello contenuto nella ferritina, poichè l’emosiderina, costituita dal prodotto della condensazione di molecole di ferritina, proteine, lipidi, acido sialico, e porfirine, è difficilmente aggredibile dagli enzimi proteolitici.

Transferrina e Lattoferrina

La transferrina
è una β-globulina con funzione di trasporto del ferro ai compartimenti di deposito e al midollo.
È sintetizzata nel fegato e in piccole quantità nel tessuto linfoide, nella ghiandola mammaria, nelle ovaie e nei testicoli.
È presente nel plasma in forma libera (2/3) ed in forma legata (1/3).
È costituita da un’unica catena polipeptidica che presenta due siti di legame per il ferro.
In condizioni fisiologiche la transferrina viene saturata per il 30% circa

La lattoferrina
A pH acido il legame lattoferrina-ferro è più stabile di quello tra il ferro e la transferrina.
L’aumentato legame con la lattoferrina presente in abbondanza nei focolai di infiammazione, e nelle tipiche condizioni di pH acido, può spiegare l’IPOSIDEREMIA, che si associa spesso alla flogosi.

Aptoglobina
Lega l’emoglobina e ne previene la perdita renale, conservando così il ferro e proteggendo le cellule renali dal danneggiamento. Il complesso aptoglobina-emoglobina (Ap-Hb), è captato ed eliminato dalle cellule del Sistema Reticolo-Endoteliale (assicurando la rimessa in circolo del ferro).

Il laboratorio e il metabolismo marziale

Le alterazioni del metabolismo del ferro si manifestano sia come malattie da carenza sia come malattie da eccessivo accumulo; la diagnostica di laboratorio in questo campo si avvale essenzialmente del dosaggio di sideremia, transferrinemia e ferritinemia

Sideremia
Nel siero, il ferro è prevalentemente veicolato dalla transferrina e trasportato agli organi di deposito ed al midollo osseo, per cui con il termine “sideremia”, si intende il dosaggio del ferro di trasporto, essendo la quota libera trascurabile. È utile per valutare lo stato delle riserve di ferro.

I valori di riferimento variano a seconda dell’età e del sesso:
Neonato: 170-190 μg/dL alla nascita e 50-70 μg/dL dopo 2-3 mesi; Infanzia: <100 μg/dL; Uomo: 80-170 μg/dL; Donna: 60-140 μg/dL; Anziani: 40-80 μg/dL.

Marcato ritmo circadiano: sono state riscontrate variazioni fino al 50% nelle 24 ore.
Picco al mattino fra le 8,00 e le 10,00 e valori più bassi nel tardo pomeriggio.

Variabilità biologica: Aumenta nei processi di necrosi cellulare (epatopatie acute); Diminuisce nell’infiammazione (per il legame con la lattoferrina).

Ha un valore limitato nella routine, è importante per la diagnosi del sovraccarico di ferro e nell’avvelenamento acuto.

Aumento: Sindromi emolitiche, Etilismo cronico, Epatite acuta, Terapia con ferro.
Diminuzione: Insufficiente apporto, Ridotto assorbimento, Perdita, Gravidanza

Transferrina sierica e Ferritinemia

La transferrina sierica è presente nel plasma: in forma libera (transferrina insatura, 2/3 del totale) e in forma legata (transferrina satura, 1/3 del totale).
Capacità totale di legare il ferro (TIBC: Total Iron Binding Protein Capacity).
La saturazione della transferrina è il quantitativo di ferro legato alla transferrina, presupponendo che tutto il ferro sia legato alla transferrina. Poichè 1 mg di transferrina lega 1,25 μg di ferro: TIBC = Transferrina sierica mg/dl x 1,25.

In condizioni fisiologiche la transferrina viene saturata per il 30% circa:

• valori inferiori al 18% indicano uno stato ferro-carenziale
• valori superiori al 50% indicano un sovraccarico di ferro.

In gravidanza si riscontrano valori aumentati della transferrina totale, invece nelle anemie sideropeniche aumenta la quota insatura della transferrina. In età neonatale e in età senile i valori della transferrina diminuiscono.

Ferritinemia: è il parametro più sensibile per evidenziare situazioni di carenza o accumulo di ferro, in quanto è in rapporto ai depositi di ferro nell’organismo.
Aumento: emocromatosi
Diminuzione: Carenza di ferro
Carenza di Vit. C
Falsi positivi: Infiammazione, Tumori, epatopatie