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Giuseppe Castaldo » 11.Valutazione di laboratorio del metabolismo delle lipoproteine


Valutazione del metabolismo lipidico

I parametri di laboratorio per la valutazione del metabolismo lipidico di dividono in:

  1. Parametri di I livello: colesterolemia e trigliceridemia;
  2. Parametri di II livello: colesterolo LDL e colesterolo HDL;
  3. Altri parametri (in genere riservati ad una valutazione più specialistica): ad esempio ricerca di mutazioni nel gene del recettore per le LDL.

Colesterolo e trigliceridi

La valutazione del colesterolo e dei trigliceridi nel siero, richiede alcune considerazioni:

  • A differenza di altri parametri di laboratorio, per il colesterolo e i trigliceridi sierici non vi sono intervalli di riferimento, ma piuttosto valori “desiderabili” oppure valori “decisionali” che corrispondono a 190 mg/dL per il colesterolo e 180 mg/dL per i trigliceridi; è fortemente consigliato che i valori di colesterolo e trigliceridi sierici siano inferiori.
  • In presenza di valori più elevati, spesso non sono presenti malattie in atto, ma piuttosto inizia a crescere in maniera progressiva il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari.
  • La variabilità biologica influenza significativamente i valori di colesterolo sierico; quindi è buona norma conoscere la variabilità biologica e la variabilità analitica del metodo di dosaggio utilizzato, e calcolare la differenza critica (vedasi la lezione sulla variabilità), cioè il valore che rende realmente significativa una differenza di valori di colesterolo osservata in un individuo.
  • Poiché il colesterolo è molto influenzato dalla variabilità biologica, è buona norma effettuare più controlli nel tempo, prima di definire il range di livelli di colesterolo propri di un individuo.
  • I livelli di colesterolo e ancor più di trigliceridi risentono del periodo di digiuno prima el prelievo, per cui è rigorosamente necessario verificare che il soggetto, prima del prelievo, sia a digiuno da 8 ore.

Parametri di laboratorio dal I al II livello

In letteratura esistono numerose linee-guida di società scientifiche che suggeriscono protocolli per la valutazione del metabolismo lipidico; tra i diversi protocolli vi sono delle differenze (in genere poco significative), e chi fosse interessato ad approfondire, può effettuare una ricerca bibliografica aggiornata sull’argomento.

In maniera molto schematica, possiamo però dire che:

  1. Valori ripetuti di colesterolo e trigliceridi inferiori ai valori decisionali sono suggestivi di un normale metabolismo lipidico, non è richiesto in genere un approfondimento con esami di II scelta;
  2. Valori di colesterolo e/o trigliceridi >300 mg/dL (se il soggetto ha rispettato le norme di digiuno da 8 ore), sono fortemente suggestivi di un’alterazione metabolica o di patologie associate a ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia (vedi le prossime diapositive), o infine di una iperlipoproteinemia familiare. In questi casi è opportuno suggerire al paziente una valutazione da parte di uno specialista;
  3. Valori di colesterolo superiori ai valori decisionali, ma comunque non particolarmente elevati, possono essere associati a patologie, ma anche ad una dieta fortemente sbilanciata; in questi casi è opportuno effettuare una valutazione degli esami di II scelta.

Gli esami di II scelta

Gli esami di II scelta per la valutazione del metabolismo lipidico sono rappresentati dalla valutazione delle frazioni del colesterolo.

Come abbiamo visto nelle prime diapositive di questa lezione, il colesterolo cicrolante è contenuto principalmente nelle LDL (che hanno tendenza a cedere colesterolo al tessuto endoteliale) e nelle HDL (che hanno la tendenza opposta, ossia quella di “recuperare” il colesterolo ceduto ai tessuti vascolari). Una minima parte di colesterolo è infine contenuto nelle VLDL.

Quando si dosa il colesterolo sierico, esso rappresenta la somma di quello contenuto nelle diverse lipoportiene, per cui non abbiamo un’informazione completa sull’eventuale rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dovute all’accumulo di colesterolo nei tessuti.

Quindi, nei soggetti che mostrano livelli di colesterolo moderatamente superiori ai valori decisionali è utile il dosaggio del colesterolo contenuto nelle diverse lipoproteine, e quindi:

  • Colesterolo LDL, i cui valori sierici non devono superare i valori decisionali di 160 mg/dL.
  • Colesterolo HDL, i cui valori desiderabili devono essere superiori a 40 mg/dL.

Ipercolesterolemia acquisita

Di seguito sono elencate alcune patologie che possono essere associate ad ipercolesterolemia.

  1. Alimentazione
  2. Ipotiroidismo
  3. Sindrome nefrosica
  4. Malattie epatiche
  5. Sindromi colestatiche
  6. Disgammaglobulinemia
  7. Sindrome di Cushing
  8. Lupus eritematoso sistemico
  9. Anoressia nervosa
  10. Porfiria acuta intermittente
  11. Farmaci: steroidi

Come si vede, sono malattie molto diverse, alcune anche gravi, per cui è importante che di fronte a un aumento di colesterolo sierico, oppure di fronte ad una alterazione nei valori delle frazioni del colesterolo, il soggetto venga riferito ad un Medico.
E’ importante però sottolineare che molti casi di aumento moderato dei valori sierici di colesterolo sono dovuti a cattive abitudini alimentari, e possono essere corretti attraverso la combinazione di un corretto regime alimentare, associato ad un adeguato esercizio fisico.

Ipertrigliceridemia acquisita (segue)

Di seguito sono elencate alcune patologie che possono essere associate ad ipertrigliceridemia.

  1. Alimentazione
  2. Diabete Mellito
  3. Obesità
  4. Alcolismo
  5. Pancreatite
  6. Disgammaglobulinemia
  7. Uremia
  8. Glicogenosi
  9. Lupus eritematoso sistemico
  10. Ipopituitarismo
  11. Lipodistrofia
  12. Gotta

Come si vede, anche in questo caso si tratta di malattie molto diverse, alcune gravi, per cui è importante che di fronte a un aumento di trigliceridi nel siero il soggetto venga riferito ad un Medico. Anche per i trigliceridi è importante sottolineare che in molti casi, un moderato aumento dei valori sierici è dovuti a cattive abitudini alimentari, e quindi si può intervenire attraverso la combinazione di un corretto regime alimentare, associato ad esercizio fisico.

Iperlipidemie familiari

Oltre alle cause acquisite di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia, vi sono alcune forme congenite, definite iperlipoproteinemie o iperlipidemie familiari, che possono essere classificate in 5 tipi:

  • Tipo 1, iperchilomicronemia familiare, si associa alla presenza di chilomicroni nel sangue anche dopo alcune ore dal pasto, e quindi a livelli elevati di trigliceridi (oltre 1000 mg/dL); dal punto di vista genetico si distinguono due forme: la prima forma è dovuta al deficit di lipoprotein lipasi (l’enzima che scinde il glicerolo dagli acidi grassi facilitando l’ingresso di questi ultimi nel tessuto adiposo o muscolare); la seconda forma è dovuta alla carenza di Apo CII, l’apoproteina che attiva la lipoprotein lipasi. I trgiliceridi in eccesso tendono a depositarsi a livello cutaneo (causando xantomi).
  • Tipo 2a, ipercolesterolemia familiare, si associa all’aumento sierico di LDL e quindi di colesterolo. E’ la forma più frequente, con un’incidenza di 1:500, e si trasmette con carattere autosomico recessivo. Nella maggior parte dei casi è dovuta a mutazioni nel gene codificante il recettore epatico per le LDL, che causa un ridotto ingresso di LDL e quindi di colesterolo nel fegato.
  • Tipo 2b, iperlipidemia familiare combinata, si associa ad aumenti sierici sia dei trigliceridi che del colesterolo.

Iperlipidemie familiari (segue)

  • Tipo 3, è molto raro. Si associa ad aumenti di colesterolo e trigliceridi dovuti alla presenza di una lipoproteina anomala, e spesso si associa all’omozigosi per la Apo E-2 (una variante allelica dell’Apo E) che ostacola l’”uptake” dei chilomicroni e delle VLDL da parte delle cellule periferiche.
  • Tipo 4, ipertrigliceridemia familiare, in cui non è noto il difetto genico.
  • Tipo 5, associato a severa ipertrigliceridemia con eccesso di chilomicroni e VLDL in circolo.

Parametri di laboratorio emergenti

Di norma, una valutazione dei parametri di I e II scelta rispettando tutte le regole descritte, associate all’esame clinico del paziente e all’accurata anamnesi familiare ed alimentare, è sufficiente ad orientare bene lo Specialista sulla presenza di eventuali alterazioni acquisite o congenite del metabolismo lipidico.

Tuttavia, per valutare con maggior accuratezza il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, può essere utile la valutazione di alcuni parametri di laboratorio emergenti. Ciò può valere ad esempio in pazienti che abbiano un’anamnesi familiare molto suggestiva di malattie coronariche, oppure se vi sono importanti alterazioni dei parametri di I e II scelta, oppure infine in pazienti che abbiano già manifestato patologie coronariche in giovane età.

Apo A1 ed apo B: il dosaggio dell’Apo A1 è un indice abbastanza fedele del contenuto di HDL, anzi è ritenuto un indice più accurato; analogamente, i valori sierici di Apo B riflettono meglio del colesterolo la quantità di LDL presenti in circolo, e quindi la tendenza a depositare il colesterolo a livello endoteliale.

Lipoproteina (a): è una lipoproteina composta da LDL e da Apo(a), una glicoproteina legata all’ApoB attraverso ponti disolfuro. La sequenza dell’Apo(a) ricalca in parte quella del plasminogeno (una proteina coinvolta con la lisi del coagulo); sembrerebbe che l’Apo(a) possa competere con il plasminogeno, riducendo quindi la lisi del coagulo ed agendo da fattore anti-fibrinolitico, di qui il rischio di malattie cardiovascolari nei soggetti che presentano elevati valori sierici di lipoproteina(a).

Analisi molecolare delle apoproteine

Oltre ai parametri descritti nelle precedenti diapositive, nel laboratorio di biologia molecolare clinica è possibile analizzare alcune varianti geniche presenti nelle sequenze codificanti per le apoproteine, che si associano a maggior rischio di malattie cardiovascolari.

Va considerato che queste analisi per ora sono altamente specialistiche, riservate a laboratori di riferimento, ed è necessario che vengano prescritte ed interpretate con grande cautela, anche tenendo conto del contesto dei fattori ambientali (dieta, esercizio fisico) o degli altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare del singolo soggetto (fumo, obesità, familiarità, etc.).

Analisi molecolare delle apoproteine (segue)

Analisi molecolare del gene codificante il recettore epatico per LDL. Mutazioni in questo gene sono responsabili dell’ipercolesterolemia familiare (tipo 2a) che è frequente (incidenza: 1:500) ed è trasmessa con meccanismo autosomico dominante. L’analisi molecolare del gene può contribuire a confermare la diagnosi (già sospettata attraverso il dosaggio di colesterolo, LDL ed ApoB) ma entro certi limiti può aiutare anche a prevedere la severità della malattia (correlazione genotipo-fenotipo). Infatti, se sono presenti mutazioni che aboliscono completamente la sintesi della proteina (mutazioni nonsenso, etc.) è possibile prevedere un fenotipo più severo con livelli di colesterolo più elevati e maggior rischio di malattie cardiovascolari; viceversa, mutazioni che conservano un residuo funzionale della proteina (missenso) si associano in genere ad una forma meno severa di malattia.

Mutazione R3500Q dell’ApoB. Questa mutazione, che causa la sostituzione di un residuo di arginina con uno di glutamina nell’Apo B 100, è responsabile di una minore affinità (di circa il 5-10%) tra Apo B (presente sulle LDL) e recettore epatico, riducendo quindi l’ingresso delle LDL nell’epatocita, e favorendo lo sviluppo di ipercolesterolemia. La mutazione ha un’incidenza di circa 1:500 nei soggetti della razza caucasica ed è anche definita con il nome di “familial defective ApoB (FDB).

Analisi molecolare delle apoproteine

Polimorfismo -75G>A nel promotore del gene Apo A1: questo polimorfismo, abbastanza frequente nella popolazione generale, modula l’espressione di Apo A1 (costituente essenziale delle HDL) e quindi riduce la funzione di recupero di colesterolo esercitata da questa lipoproteina, costituendo quindi un ulteriore fattore di rischio per malattia cardiovascolare.

Polimorfismi dell’Apo E: l’Apoproteina E è presente in diverse varianti alleliche (E2, E3 ed E4). La presenza di omozigosi per la variante E4 si associa ad elevati livelli di colesterolo, e quindi a rischio di malattie cardiovascolari. L’analisi dei polimorfismi dell’Apo E hanno anche una grande rilevanza in campo neurologico, infatti, alcuni alleli si associano ad un rischio elevato di malattie neurologiche (Alzheimer, ed altre).

Polimorfismi dell’Apo C3: la Apo C3 ha un ruolo importante nel metabolismo delle lipoproteine, poiché inibisce l’enzima lipoprotein lipasi, e quindi riduce l’ingresso di trigliceridi (veicolati dai chilomicroni) nelle cellule del tessuto adiposo e muscolare. Alcuni polimorfismi nel gene codificante per Apo C3 (T3175G e T3206G) aumentano l’attività della proteina, e quindi si associano ad ipertrigliceridemia, e rischio circa 4 volte più elevato di malattie cardiovascolari.

I materiali di supporto della lezione

Gaw. A. Biochimica Clinica, Milano, Elsevier Masson, 2007

L. Spandrio, Biochimica Clinica, Sorbona, 2000

L. Sacchetti, Medicina di laboratorio e diagnostica genetica, Sorbona, 2007

G. Federici, Medicina di laboratorio, Milano, Mc Graw Hill, 2008

Zatti, Medicina di laboratorio, Napoli, Idelson-Gnocchi, 2006

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