Processo di biosintesi ex novo di glucosio da precursori non saccaridici.
Sede di tale processo sono le cellule epatiche (90%) e renali (10%).
Il glucosio prodotto passa poi nel sangue per rifornire gli altri tessuti.
Nel fegato la gluconeogenesi è attiva principalmente in condizioni di DIGIUNO per mantenere il livello di glicemia nella norma dopo il consumo del glucosio della dieta e del glicogeno.
La gluconeogenesi è fondamentale per l’apporto di glucosio al cervello, eritrocita, testicoli, midollare del surrene e tessuti embrionali che utilizzano il glucosio come unica o principale sostanza nutriente.
La gluconeogenesi è energeticamente dispendiosa, ma essenziale.
Sono sostanze gluconeogenetiche: lattato, piruvato, glicerolo, propionato, tutti gli aminoacidi, ad esclusione di leucina e lisina.
L’acetil-CoA NON può essere riconvertito in glucosio.
Sette delle reazioni enzimatiche della gluconeogenesi sono l’inverso di reazioni della glicolisi.
Tre tappe della glicolisi sono irreversibili e non possono essere utilizzate nella gluconeogenesi.
Queste tre tappe sono superate mediante un gruppo diverso di enzimi che operano nella gluconeogenesi, ma non nella glicolisi.
La decima reazione della glicolisi è irreversibile :
Fosfoenolpiruvato →Piruvato + ATP
Piruvato chinasi
E’ sostituita nella gluconeogenesi da una successione di reazioni che avvengono in parte nel citoplasma e in parte nel mitocondrio.
Nel mitocondrio
Questa è la via predominante quando la gluconeogenesi ha come precursori l’alanina o il piruvato.
Il piruvato viene prima trasportato dal citosol nei mitocondri oppure viene prodotto sempre nei mitocondri dall’alanina per transamminazione.
Questa è anche una reazione anaplerotica e fornisce intermedi per il ciclo di Krebs.
Piruvato Carbossilasi
E’ un enzima mitocondriale che richiede biotina come cofattore.
Converte il piruvato in ossalacetato.
E’ il primo enzima regolatore della gluconeogenesi.
L’acetil-CoA è un modulatore positivo dell’enzima. L’ Acetil-CoA segnala disponibilità di acidi grassi da metabolizzare.
L’ossalacetato formato dal piruvato direttamente nei mitocondri viene ridotto reversibilmente a malato dalla malato deidrogenasi mitocondriale a spese del NADH.
Il malato esce dai mitocondri attraverso il trasportatore malato-α-chetoglutarato presente nella membrana mitocondriale interna.
Nel citosol, il malato viene riossidato ad ossalacetato, con la contemporanea produzione di NADH citosolico.
Nel citosol
Dopo la riossidazione del malato ad ossalacetato, l’ossalacetato viene convertito a fosfoenolpiruvato (PEP) dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi.
Il donatore di gruppi fosforici è il GTP.
La sequenza di reazioni di carbossilazione e decarbossilazione rappresenta un sistema di attivazione, in quanto la decarbossilazione del piruvato facilita la formazione di PEP.
Sintesi di fosfoenolpiruvato da lattato
In questa via viene utilizzato il lattato prodotto dalla glicolisi negli eritrociti o nel muscolo, dopo un esercizio fisico prolungato.
La conversione del lattato in piruvato nel citosol degli epatociti genera NADH, e quindi non è più necessaria l’esportazione di malato dai mitocondri.
Il piruvato prodotto nella reazione della lattato deidrogenasi viene trasportato all’interno dei mitocondri, dove viene trasformato in ossalacetato dalla piruvato carbossilasi.
L’ossalacetato viene convertito in PEP direttamente nei mitocondri ad opera di una forma mitocondriale di PEP carbossichinasi.
La Glucosio 6-fosfatasi è presente solo nel reticolo endoplasmico degli epatociti e nelle cellule renali.
Il glucosio libero (defosforilato) può uscire dalla cellula epatica e può raggiungere muscolo e cervello.
La gluconeogenesi e la glicolisi sono regolate separatamente e con sistemi integrati e complementari.
1. Variazioni della velocità di sintesi degli enzimi.
2. Modificazione covalente per fosforilazione reversibile.
3. Effetti allosterici.
Regolazione allosterica della Piruvato Carbossilasi.
Acetil-CoA attiva la piruvato carbossilasi ed inibisce la piruvato deidrogenasi.
Cioè, quando le richieste energetiche della cellula sono soddisfatte, la fosforilazione ossidativa rallenta, il NADH non viene più consumato e il ciclo dell’acido citrico è inibito, provocando un accumulo di acetil-CoA.
L’accumulo di acetil-CoA inibisce il complesso della piruvato deidrogenasi e stimola la gluconeogenesi.
Quindi l’eccesso di piruvato è convertito in glucosio.
Reazione della gluconeogenesi che supera quella irreversibile della PFK1 nella glicolisi.
Regolazione allosterica della fruttosio 1,6- bisfosfatasi.
L’ AMP inibisce la fruttosio 1,6 -bisfosfatasi ed attiva l’enzima glicolitico PFK-1.
Quando nella cellula sono presenti concentrazioni sufficienti di acetil-CoA o di citrato o di ATP viene favorita la gluconeogenesi.
Il fruttosio 2,6-Bisfosfato (F2,6BP) è un attivatore allosterico della fosfofruttochinasi 1 (enzima glicolitico) ed è un inibitore allosterico della fruttosio 1-6 bisfosfatasi (enzima della gluconeogenesi).
La sintesi e degradazione del modulatore allosterico fruttosio 2-6 bisfosfato (F26BP) è controllata dagli ormoni glucagone e insulina.
Il glucagone provoca un abbassamento dei livelli cellulari di F26BP, inibendo la glucolisi e attivando la gluconeogenesi.
L’ insulina aumenta i livelli cellulari di F26BP, attivando la glicolisi e inibendo la gluconeogenesi.
1. I livelli di organizzazione strutturale delle proteine
3. Gli enzimi: caratteristiche e cinetica enzimatica
4. Introduzione al metabolismo cellulare. Le reazioni di ossido-riduzione biologiche
8. Gluconeogesi
9. Il Glicogeno
10. I Lipidi
11. Ossidazione degli acidi grassi
12. Biosintesi degli acidi grassi
13. Colesterolo
15. Gli ormoni