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Maria Assunta Bevilacqua » 8.Gluconeogesi


Gluconeogenesi

La lezione è della Prof. Paola Costanzo

Sintesi e degradazione di carboidrati

Sintesi e degradazione di carboidrati


Gluconeogenesi (segue)

Processo di biosintesi ex novo di  glucosio da precursori non saccaridici.

Sede di tale processo sono le cellule epatiche (90%) e renali (10%).

Il glucosio prodotto passa poi nel sangue per rifornire gli altri tessuti.

Nel fegato la gluconeogenesi è attiva principalmente in condizioni di DIGIUNO per mantenere il livello di glicemia nella norma dopo il consumo del glucosio della dieta e del glicogeno.

La gluconeogenesi è fondamentale per l’apporto di glucosio al cervello, eritrocita, testicoli, midollare del surrene e tessuti embrionali che utilizzano il glucosio come unica o principale sostanza nutriente.

La gluconeogenesi è energeticamente dispendiosa, ma essenziale.

Gluconeogenesi (segue)

Sono sostanze gluconeogenetiche:  lattato, piruvato, glicerolo, propionato, tutti gli aminoacidi, ad esclusione di leucina e lisina.

L’acetil-CoA NON può essere riconvertito in glucosio.

Sette delle reazioni enzimatiche della gluconeogenesi sono l’inverso di reazioni della glicolisi.

Tre tappe della glicolisi sono irreversibili e non possono essere utilizzate nella gluconeogenesi.

Queste tre tappe sono superate mediante un gruppo diverso di enzimi che operano nella gluconeogenesi, ma non nella glicolisi.

Glicolisi e gluconeogenesi

Glicolisi e gluconeogenesi


Gluconeogenesi (segue)

Sintesi di carboidrati da precursori semplici

Sintesi di carboidrati da precursori semplici


Gluconeogenesi (segue)


Gluconeogenesi (segue)

La decima reazione della glicolisi è irreversibile :

Fosfoenolpiruvato →Piruvato + ATP

           Piruvato chinasi

E’ sostituita nella gluconeogenesi da una successione di reazioni che avvengono in parte nel citoplasma e in parte nel mitocondrio.

Vie alternative da piruvato a fosfoenolpiruvato

Vie alternative da piruvato a fosfoenolpiruvato


Gluconeogenesi (segue)

Nel mitocondrio

Questa è la via predominante quando la gluconeogenesi ha come precursori l’alanina o il piruvato.

Il piruvato viene prima trasportato dal citosol nei mitocondri oppure viene prodotto sempre nei mitocondri dall’alanina per transamminazione.

Questa è anche una reazione anaplerotica e fornisce intermedi per il ciclo di Krebs.

Piruvato Carbossilasi

E’ un enzima mitocondriale che richiede biotina come cofattore.

Converte il piruvato in ossalacetato.

E’ il primo enzima regolatore della gluconeogenesi.

L’acetil-CoA è un modulatore positivo dell’enzima. L’ Acetil-CoA segnala disponibilità di acidi grassi da metabolizzare.

Sintesi dell’ossalacetato da piruvato

Sintesi dell'ossalacetato da piruvato


Gluconeogenesi (segue)

L’ossalacetato formato dal piruvato direttamente nei mitocondri viene ridotto reversibilmente a malato dalla malato deidrogenasi mitocondriale a spese del NADH.

Il malato esce dai mitocondri attraverso il trasportatore malato-α-chetoglutarato presente nella membrana mitocondriale interna.

Nel citosol, il malato viene riossidato ad ossalacetato, con la contemporanea produzione di NADH citosolico.

Conversione del piruvato in ossalacetato

Conversione del piruvato in ossalacetato


Gluconeogenesi (segue)

Nel citosol

Dopo la riossidazione del malato ad ossalacetato, l’ossalacetato viene convertito a fosfoenolpiruvato (PEP) dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi.

Il donatore di gruppi fosforici è il GTP.

La sequenza di reazioni di carbossilazione e decarbossilazione rappresenta un sistema di attivazione, in quanto la decarbossilazione del piruvato facilita la formazione di PEP.

Sintesi del fosfoenolpiruvato da ossalacetato

Sintesi del fosfoenolpiruvato da ossalacetato


Gluconeogenesi (segue)

Sintesi di fosfoenolpiruvato da lattato

In questa via viene utilizzato il lattato prodotto dalla glicolisi negli eritrociti o nel muscolo, dopo un esercizio fisico prolungato.

La conversione del lattato in piruvato nel citosol degli epatociti genera NADH, e quindi non è più necessaria l’esportazione di malato dai mitocondri.

Il piruvato prodotto nella reazione della lattato deidrogenasi viene trasportato all’interno dei mitocondri, dove viene trasformato in ossalacetato dalla piruvato carbossilasi.

L’ossalacetato viene convertito in PEP direttamente nei mitocondri ad opera di una forma mitocondriale di PEP carbossichinasi.

Vie alternative da piruvato a fosfoenolpiruvato

Vie alternative da piruvato a fosfoenolpiruvato


Gluconeogenesi (segue)

Gluconeogenesi da lattato

Gluconeogenesi da lattato


Gluconeogenesi (segue)

Cooperazione metabolica tra muscolo scheletrico e fegato

Cooperazione metabolica tra muscolo scheletrico e fegato


Gluconeogenesi (segue)

Il ciclo del glucosio-alanina

Il ciclo del glucosio-alanina


Gluconeogenesi (segue)


Gluconeogenesi (segue)

La Glucosio 6-fosfatasi è presente solo nel reticolo endoplasmico degli epatociti e nelle cellule renali.

Il glucosio libero (defosforilato) può uscire dalla cellula epatica e può raggiungere muscolo e cervello.

Conversione del glucosio-6-P a glucosio libero nell’RE della cellula epatica e renale

Conversione del glucosio-6-P a glucosio libero nell'RE della cellula epatica e renale


Gluconeogenesi (segue)

Gluconeogenesi da GLICEROLO

Gluconeogenesi da GLICEROLO


Regolazione della gluconeogenesi

La gluconeogenesi e la glicolisi sono regolate separatamente e con sistemi integrati e complementari.

1. Variazioni della velocità di sintesi degli enzimi.
2. Modificazione covalente per fosforilazione reversibile.
3. Effetti allosterici.

Regolazione della gluconeogenesi (segue)

Regolazione allosterica della Piruvato Carbossilasi.

Acetil-CoA attiva la piruvato carbossilasi ed inibisce la piruvato deidrogenasi.

Cioè, quando le richieste energetiche della cellula sono soddisfatte, la fosforilazione ossidativa rallenta, il NADH non viene più consumato e il ciclo dell’acido citrico è inibito, provocando un accumulo di acetil-CoA.

L’accumulo di acetil-CoA inibisce il complesso della piruvato deidrogenasi e stimola la gluconeogenesi.

Quindi l’eccesso di piruvato è convertito in glucosio.

Due destini alternativi del piruvato

Due destini alternativi del piruvato


Regolazione della gluconeogenesi (segue)

Reazione della gluconeogenesi che supera quella irreversibile della PFK1 nella glicolisi.

Regolazione allosterica della fruttosio 1,6- bisfosfatasi.

L’ AMP inibisce la fruttosio 1,6 -bisfosfatasi ed attiva l’enzima glicolitico PFK-1.

Quando nella cellula sono presenti concentrazioni sufficienti di acetil-CoA o di citrato o di ATP viene favorita la gluconeogenesi.

Il fruttosio 2,6-Bisfosfato (F2,6BP) è un attivatore allosterico della fosfofruttochinasi 1 (enzima glicolitico) ed è un inibitore allosterico della fruttosio 1-6 bisfosfatasi (enzima della gluconeogenesi).

Reazione della gluconeogenesi che supera quella irreversibile della PFK1 nella glicolisi

Reazione della gluconeogenesi che supera quella irreversibile della PFK1 nella glicolisi

Fruttosio 2,6 -bisfosfato

Fruttosio 2,6 -bisfosfato


Regolazione della gluconeogenesi (segue)

Ruolo del fruttosio 2,6bisfosfato nella regolazione della glicolisi e della gluconeogenesi

Ruolo del fruttosio 2,6bisfosfato nella regolazione della glicolisi e della gluconeogenesi


Regolazione della gluconeogenesi (segue)

La sintesi e degradazione del modulatore allosterico fruttosio 2-6 bisfosfato (F26BP) è controllata dagli ormoni glucagone e insulina.

Il glucagone provoca un abbassamento dei livelli cellulari di F26BP, inibendo la glucolisi e attivando la gluconeogenesi.

L’ insulina aumenta i livelli cellulari di F26BP, attivando la glicolisi e inibendo la gluconeogenesi.

Regolazione del livello di fruttosio 2,6-bisfosfato

Regolazione del livello di fruttosio 2,6-bisfosfato


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