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Paola Salvatore » 9.Immunità innata: cellule e meccanismi coinvolti


Immunità innata

Immunità innata

  • Prima linea di difesa
  • Seconda linea di difesa

Componenti dell’Immunità innata


Prima linea di difesa

  • Fattori meccanici
  • Fattori chimici
  • Normale flora

Fattori meccanici

Cute

  • Epidermide, costitutita da cellule strettamente connesse
  • Cheratina, una proteina protettiva

Membrane mucose

  • Cellule ciliate e muco-secernenti: i microbi sono intrappolati nel muco e vengono spazzati via grazie all’azione delle cilia o dei movimenti peristaltici del tratto gastroenterico
  • Secrezioni delle mucose urogenitali : i microbi vengono portati via dalle secrezioni

Ghiandole

  • Apparato lacrimale: pulisce l’occhio da eventuali microbi o altre sostanze nocive
  • Saliva: intrappola ed elimina i microbi

Fattori chimici

  • Le ghiandole sebacee della cute producono il sebo, una sostanza ricca di acidi grassi con pH 3-5.
  • Secrezioni acide gastriche: pH acido (1.2-3).
  • Sudore, lacrime, saliva, e fluidi tissutali contengono lisozima e perossidasi.
  • La Transferrina nel sangue compete con i batteri per il ferro.
  • I peptidi antibatterici secreti da alcuni epiteli inducono la formazione di pori sulle membrane dei microbi causando la morte di questi.
  • L’ossido nitrico (NO) inibisce la produzione di ATP da parte dei batteri.

Peptidi Antimicrobici nell’uomo

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Meccanismo di azione delle defensine

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Normale Flora

Compete con la flora patogena per il legame all’epitelio e per la disponibilità di nutrienti necessari alla sopravvivenza.

Seconda linea di difesa: componenti

Cellule

  • Granulociti
  • Monociti/macrofagi
  • Mastociti
  • Cellule dendritiche
  • Cellule Natural Killer (NK)

Mediatori solubili

  • Citochine
  • Fattori chemioattrattanti (chemochine)

Componenti del sangue

  • Sistema del Complemento.

Seconda linea di difesa: azioni

  • Riconoscimento e cattura dei microrganismi (opsonizzazione, fagocitosi, macropinocitosi)
  • Uccisione dei microbi
  • Induzione della reazione infiammatoria
  • Attivazione della risposta di fase acuta
  • Attivazione del complemento
  • Attivazione di meccanismi antivirali (interferoni, cellule NK)

Fagociti (Macrofagi e granulociti neutrofili) e Cellule dendritiche

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Fasi della fagocitosi

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Fagocitosi

Consiste nell’inglobamento, la digestione, e la conseguente eliminazione di microrganismi da parte di macrofagi e granulociti neutrofili. Consta di due fasi:

1) Chemiotassi e cattura:

  • I fagociti vengono attratti nel sito di infezione attraverso il rilascio di sostanze chemiotattiche (microbi, tessuti danneggiati, detriti cellulari)
  • I fagociti riconoscono e legano i microbi attraverso recettori di membrana che riconoscono varie classi di microrganismi

Fagocitosi

2) Ingestione:

  • Gli pseudopodi dei fagociti circondano il microbo fino a formare il fagosoma
  • Le opsonine ed altre sostanze facilitano la fagocitosi
  • I fagosomi si fondono con i granuli citosolici che contengono enzimi digestivi e sostanze battericide

Fagocitosi

3) Uccisione dei microbi (due meccanismi):

  • sistema ossigeno-dipendente (molto potente)
    L’ossigeno è convertito a specie altamente reattive (anione superossido,perossido di di idrogeno, ossigeno attivo e radicale idrossilico)
  • sistema ossigeno-indipendente
    Digestione e uccisione per mezzo del lisozima. Altri meccanismi che contribuiscono sono la Lattoferrina, il pH acido, proteine cationiche ed enzimi idrolitici e proteolitici

Contenuti dei Granuli Neutrofili

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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I granuli dei neutrofili

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Fagocitosi

  • Neutrofili.
  • Macrofagi;
    • producono citochine
    • possono attivare i linfociti T
    • contribuiscono all’infiammazione

Recettori che mediano la fagocitosi

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Struttura dei recettori per la fagocitosi

  • Recettori di tipo lectinico
  • Recettori integrinici
  • Recettori per la porzione
  • costante delle Ig (Fc)
  • Recettori con domini ricchi
  • in leucina (leucine repeat, LR)
  • Recettori tirosino-chinasici
  • Recettori “spazzino” (scavenger)
Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Infiammazione

È un meccanismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale. Ha scopo difensivo e favorisce l’intervento di componenti del Sistema Immunitario nelle sedi in cui si verifica un’intrusione biologica e dà avvio alla ricostruzione del tessuto ed alla riparazione del danno.
Tipi di stimoli lesivi

Esogeni:

  • Fisici (traumi, ustioni)
  • Chimici (sostanze tossiche)
  • Biologici (parassiti, microrganismi)

Endogeni:

  • Disordini metabolici
  • Alterazioni immunitarie

Infiammazione (segue)

In funzione della durata nel tempo l’infiammazione può essere:

  • ACUTA: si risolve entro qualche ora o pochi giorni.
  • CRONICA: persiste per settimane o mesi.

Processo infiammatorio

Il processo infiammatorio viene distinto schematicamente in:

  1. Angioflogosi
  2. Istoflogosi

Infiammazione (segue)

È caratterizzata da un insieme di manifestazioni che fanno seguito a modificazioni del microcircolo (variazioni di carico o di flusso), aumento della permeabilità dei capillari e della migrazione dei leucociti dall’interno dei vasi all’interstizio.
È caratterizzata dai 5 segni “cardinali” :

  • RUBOR (arrossamento) – per la persistente dilatazione del letto vascolare periferico (arteriole, capillari, venule).
  • CALOR (calore) – conseguenza dell’aumentato flusso ematico nel microcircolo.
  • TUMOR (gonfiore) – aumento della permeabilità dell’endotelio e accumulo nell’interstizio di componenti del plasma e di leucociti trasmigrati per diapedesi.
  • DOLOR (dolore) – più fattori determinano stimolazione dei recettori del dolore nell’ area interessata; mediatori flogistici; tensione e compressione tessutale.
  • FUNCTIO LESA (compromissione della funzione) – perdita di funzione o inibizione dei movimenti muscolari causata dal dolore e dalla limitazione meccanica conseguente alla tumefazione.

Infiammazione (segue)

Nel corso di un’infezione, le cellule dell’immunità innata vengono a contatto con i microbi. Questo causa rilascio di citochine e chemochine.

  • rallentamento del flusso ematico
  • vasodilatazione
  • aumento della permeabilità vasale
  • aumento dell’adesività dell’endotelio
  • richiamo di leucociti nel sito infiammatorio

Adesione, diapedesi ed extravasazione dei leucociti granulocita neutrofilo macrofago

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

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Mediatori dell’infiammazione

Derivati dal plasma:

  • Complemento, chinine, fattori della coagulazione.
  • Molti esistono sotto forma di precursori inattivi e vengono attivati da un taglio proteolitico.

Derivati da cellule:

  • Preformati, sequestrati e rilasciati sotto stimolazione (istamina dei mastociti).
  • Sintetizzati all’occorrenza (prostaglandine, leucotrieni, citochine).

Specifici mediatori

Amine Vasoattive

  • Istamina: vasodilazione e aumento della permeabilità vascolare; rilasciata dai mastociti, i granulociti basofili, le piastrine in risposta a danno, reazioni immunitarie, frammenti del complemento, citochine (IL-1, IL-8).
  • Serotonina: effetti simili a quelli indotti dall’istamina. Prodotta da mastociti e piastrine.

Specifici mediatori (segue)

Proteasi Plasmatiche

  • Sistema della coagulazione
  • Complemento
  • Sistema delle chinine

Sistema della coagulazione

Cascata di proteasi sieriche

  • Fattore di Hageman (fattore XII)
  • Collageno, membrana basale, piastrine attivate convertono il fattore XII a XIIa (forma attiva)
  • L’attivazione della cascata, attraverso una serie di tappe intermedie, converte il fibrinogeno in fibrina

Sistema delle chinine

Porta alla formazione di bradichinina attraverso il taglio proteolitico di un precursore ad alto peso molecolare (HMWK).
Effetti della bradichinina

  • Permeabilità vascolare
  • Dilatazione arteriolare
  • Contrazione del muscolo liscio
  • Dolore
  • Inattivazione rapida (tramite chininasi)

Metaboliti dell’acido arachidonico

  • Prostaglandine e trombossani: sono prodotti attraverso la via della cicloossigenasi; causano vasodilazione ed edema prolungato.
  • Leucotrieni: sono prodotti attraverso la via della lipoossigenasi; hanno attività chemiotattica, vasocostrittrice, inducono un aumento della permeabilità vascolare, e broncospasmo.

Metaboliti dell’acido arachidonico (segue)

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Citochine

  • Prodotti proteici cellulari che agiscono su altre cellule bersaglio, inducendo in esse specifiche reazioni.
  • IL-1, TNF-α e -β, IFN-α e β sono fra le citochine più importanti dell’infiammazione.
  • Agiscono potenziando l’infiammazione attraverso vari meccanismi. Ad es., IL-1 e TNF-α inducono aumento della permeabilità e dell’adesività endoteliale, ma inducono anche effetti sistemici, quali la febbre e la reazione di fase acuta.

Citochine: effetti locali e sistemici

Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al., Casa Editrice Garland.

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La risposta di fase acuta

  • E’ mediata dalle proteine di fase acuta.
  • Quando i macrofagi sono attivati in senso infiammatorio da batteri opsonizzati, C5a, o tossine, essi rilasciano le citochine proinfiammatorie IL-1, IL-6 and TNF.
  • Queste scatenano il rilascio delle proteine di fase acuta, come la proteina C reattiva e la proteina amiloide sierica (pentraxine), MBL ed i surfattanti A e D (collectine), opsonine che aiutano ad attivare il complemento.
  • Inducono la febbre.

La reazione di fase acuta

Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al., Casa Editrice Garland.

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