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Paola Salvatore » 10.Immunità Innata: Il sistema del Complemento


Il Complemento

  • Venne definito “Complemento” una frazione del siero capace di potenziare (complementare) l’attività opsonizzante degli anticorpi.
  • E’ un sistema di difesa innato ed inducibile.
  • E’attivato da una cascata enzimatica costituito da proteasi sieriche.
  • Un ruolo di primaria importanza è rivestito dall’enzima C3 convertasi.

Il Complemento (segue)

L’attivazione del Complemento può avvenire attraverso tre vie:

  • via classica
  • via lectinica
  • via alternativa

Via classica

Inizia con il legame del primo componente, C1q, direttamente alla parete del microbo o indirettamente al dominio Fc delle Ig. Il legame di C1q alla parete batterica innesca la cascata enzimatica proteolitica, che porta alla formazione della C3 convertasi. Questa taglierà il componente C3 in due frammenti, C3a e C3b.

Attivazione del complemento attraverso la via classica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Attivazione del complemento attraverso la via classica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Struttura del C1q

Il C1q è una collectina (proteina con domini simil collageno e domini lectinici). E’ costituito da sei subunità identiche.
Ciascuna subunità è formata da uno stelo a struttura collageno-simile e da una testa globulare lectinica in grado di legare carboidrati della parete microbica.

Attivazione del complemento attraverso la via classica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Attivazione del complemento attraverso la via classica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Via lectinica

Inizia con l’attivazione del primo componente, la lectina legante il mannosio (MBL), presente specificamente sulla parete del microbo. MBL è anch’essa una collectina. Il legame di MBL alla parete batterica innesca la cascata enzimatica proteolitica, che porta alla formazione della C3 convertasi.

Attivazione del complemento attraverso la via lectinica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Attivazione del complemento attraverso la via lectinica. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Via alternativa

Inizia con l’idrolisi spontanea di C3 in circolo, che richiama i fattori B e D formando la C3 convertasi della via alternativa. Questa taglierà il componente C3 in due frammenti, C3a e C3b C3b.

Attivazione del complemento attraverso la via alternativa. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Attivazione del complemento attraverso la via alternativa. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Formazione della C5 convertasi

Dopo la formazione della C3 convertasi, le tre vie (classica, alternativa, lectinica), procedono in modo identico.
Si formerà quindi la C5 convertasi, capace di tagliare il componente C5 in due frammenti, C5a (piccolo) e e C5b (grande)

Formazione della C5 convertasi. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.

Formazione della C5 convertasi. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.


Attività del Complemento

La C3 e la C5 convertasi generano ciascuna due frammenti, a (frammento piccolo) e b (frammento grande).

C3a, C5a hanno attività:

  • chemiotattica sulle cellule dell’infiammazione
  • di potenziamento della reazione infiammatoria locale. Per il loro potere di indurre vasodilatazione, aumento del flusso sanguigno e della permeabilità vascolare sono definite anche “anafilotossine”
  • di potenziamento della fagocitosi
  • di attivazione dei mastociti

C3b, C5b hanno attività:

  • opsonizzante
  • C5b induce la formazione del complesso di attacco alla membrana

Complesso di attacco e lisi del microbo

Formazione del complesso di attacco alla membrana. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.

Formazione del complesso di attacco alla membrana. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.


Funzioni del Complemento

  • Generazione di fattori pro-infiammatori.
  • Chemioattrazione di cellule fagocitiche.
  • Potenziamento della fagocitosi attraverso la produzione di proteine opsonizzanti.
  • Formazione di pori sulla membrana del microrganismo-uccisione di quest’ultimo.

I recettori del Complemento

Hanno essenzialmente due funzioni:

  • Rimuovere dal circolo i componenti del Complemento.
  • Potenziare la risposta immunitaria innata ed adattativa.

CR1: Lega C3b e C4b, promuovendone la degradazione. E’ importante per la rimozione degli immunocomplessi dal circolo, ed è espresso sulla superficie dei globuli rossi.

CR2/CD21: Fa parte del corecettore dei linfociti B (Cd19/CD81/CD21). Legando il C3b, potenzia la stimolazione dei linfociti B da parte dell’antigene. Può legare anche altri frammenti di C3, quali iC3b, C3d.

CR3/Cd11b/CD18, CR4/CD11c: Sono recettori integrinici in grado di favorire la fagocitosi. CR3 può legare anche iC3b.

Regolazione del complemento

L’attivazione inappropriata del complemento viene evitata da una serie di fattori di membrana o solubili che inibiscono diverse fasi della cascata di attivazione:
La via classica viene regolata dall’inibitore della C1 esterasi (C1 esterase INHibitor, C1INH), il quale si lega stechiometricamente (1:1) al C1r e al C1s, per inattivare in maniera stabile queste proteine. La sua assenza è responsabile dell’edema angioneurotico ereditario.
Il fattore J è una glicoproteina cationica che inibisce anch’essa l’attività del C1.
La proteina legante il C4 (C4 Binding Protein, C4BP) disassembla il complesso C4b,C2a, consentendo al fattore I di inattivare il C4b.

Il complesso C3b,Bb della via alternativa viene regolato da diversi fattori.
La properdina ne ritarda la degradazione, prolungandone l’emivita da circa 4 min a 40 min.
Le sostanze acceleratrici della degradazione (p. es. il fattore H o fattore di accelerazione della degradazione [Decay Accelerating Factor, DAF]) competono con il fattore B per il legame con il C3b (p. es. per formare C3b,H), accorciando l’emivita del complesso C3b,Bb e causando la sua dissociazione in C3b e Bb.
Il fattore I agisce sul C3b,H per degradare il C3b (portando alla formazione di iC3b, C3c, C3d, C3f e C3dg).

Regolazione del complemento (segue)

  • MCP (Membrane Cofactor Protein): Proteina di membrana presente sulle cellule dell’ospite in grado di legare sia C3b che C4b, competendo con Bb e con C2b.
  • CR1 (Complement Receptor 1) Proteina di membrana presente sulle cellule dell’ospite in grado di legare sia C3b che C4b, competendo con Bb e con C2b. Costituisce un recettore del complemento presente su monociti e macrofagi con diverse funzioni.
  • CD59: Proteina di membrana espressa sulle cellule dell’ospite in grado di incorporarsi nel complesso C5b-8 dopo il suo inserimento in membrana ed impedendone la polimerizzazione di C9.

La risposta antivirale dell’immunità innata

  • Interferoni.
  • Citochine coinvolte nella risposta antivirale.
  • Linfociti NK
  • Coinvolti nella distruzione di cellule infettate da virus. Vengono attivati attraverso specifici recettori, ed uccidono le cellule bersaglio attraverso il contatto cellula-cellula, la formazione di pori sulla membrane della cellula bersaglio ed il rilascio di sostanze citotossiche quali la perforina ed il granzima B.

Interferoni

Di tipo I:

  • IFN-α – prodotto principalmente da leucociti infettati da virus.
  • IFN-β – prodotto principalmente da fibroblasti e cellule epiteliali.
  • Inibiscono la replicazione virale,aumentano l’espressione di MHC I (facilitando la presentazione dell’antigene), attivano le cellule NK.

Di tipo II:

  • IFN-γ- prodotto dalle cellule NK, che sono attivate a loro volta da IL-12 e TNF-αlfa;
  • potenzia i meccanismi fagocitici e battericidi dei macrofagi rendendoli più efficaci nell’eliminazione di patogeni intracellulari.

Gli interferoni legano due recettori

I recettori per gli interferoni. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

I recettori per gli interferoni. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Gli Interferoni di tipo I: attività

Gli interferoni di tipo I inibiscono la replicazione virale. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Gli interferoni di tipo I inibiscono la replicazione virale. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Gli Interferoni di tipo I: attività (segue)

Gli interferoni di tipo I contribuiscono all’attivazione delle cellule NK. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Gli interferoni di tipo I contribuiscono all'attivazione delle cellule NK. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Gli interferoni di tipo I agiscono precocemente

Gli interferoni di tipo I vengono prodotti nei primi giorni post-infezione. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.

Gli interferoni di tipo I vengono prodotti nei primi giorni post-infezione. Immagine modificata da “Immunobiology” di Janeway et al.


Linfociti Natural Killer (NK)

  • Possono uccidere una cellula bersaglio in maniera spontanea attraverso la formazione di pori o la stimolazione dell’apoptosi;
  • producono IFN-gamma;
  • possono uccidere cellule infettate da virus, ma anche cellule neoplastiche, cellule che non esprimono molecole MHC I o che esprimono molecole di stress.
Morfologia dei linfociti NK in uno striscio di sangue periferico o osservata al miscroscopio a scansione

Morfologia dei linfociti NK in uno striscio di sangue periferico o osservata al miscroscopio a scansione


Linfociti Natural Killer (NK) (segue)

L’ attivazione delle cellule NK dipende da recettori attivatori ed inibitori. Quando prevale la stimolazione dei recettori attivatori o è insufficiente quella dei recettori inibitori, la cellula NK si attiva e uccide il bersaglio.
Quando recettori attivatori ed inibitori sono attivati nella stessa misura, la cellula NK non si attiva e non uccide il bersaglio.

Meccanismi di attivazione dei linfociti NK. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

Meccanismi di attivazione dei linfociti NK. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


Linfociti Natural Killer (NK)

I recettori delle cellule NK possono possedere dominio Ig-like (simil-immunoglobulinici) o domini lectinici. Essi sono recettori invarianti caratterizzati però da un certo grado di poligenia e polimorfismo.

I recettori dei linfociti NK appartengono a due famiglie: recettori lectinici e recettori con domini Ig-like. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.

I recettori dei linfociti NK appartengono a due famiglie: recettori lectinici e recettori con domini Ig-like. Immagine modificata da “Immunity” di DeFranco et al., Casa Editrice Oxford University Press.


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