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Gionata De Vico » 11.Fenomeni patologici a significato difensivo: Le Citochine nei teleostei.


Le citochine nei teleostei

Le fasi effettrici dell’immunità innata si esprimono nella c.d. RFA (risposta a carattere sistemico al danno cellulare o alla presenza di patogeni) e nella risposta infiammatoria (risposta a carattere locale agli stessi stimoli che inducono la RFA), e sono in larga misura mediate da messaggeri polipeptidici di piccole dimensioni (PM 8-80 kD), genericamente definiti CITOCHINE.

Grafico 1: link tra stimoli pro-infiammatori, liberazione di citochine, RFA e flogosi.

Grafico 1: link tra stimoli pro-infiammatori, liberazione di citochine, RFA e flogosi.


Le citochine nei teleostei (segue)

Le Citochine vengono secrete da cellule (endoteli, linfociti, macrofagi, ecc.) attivate da stimoli infiammatori, ed esplicano la loro azione mediante legame con specifici recettori di membrana. Tale legame determina la trasduzione del segnale dal citoplasma al nucleo influenzando l’espressione genica.

Possono avere azione:

  • Autocrina – interagiscono con recettori della cellula che le ha prodotte;
  • Paracrina – interagiscono con recettori di cellule vicine alla cellula che le ha prodotte;
  • Endocrina – interagiscono con recettori di cellule lontane rispetto alla cellula che le ha prodotte.

Meccanismi di attivazione dei segnali di trasduzione

Le citochine nei teleostei (segue)

Le principali citochine conosciute fino ad oggi, possono essere raggruppate in alcune famiglie fondamentali:

  • INTERLEUCHINE (IL)
  • FATTORI DI NECROSI TUMORALE (TNF)
  • INTERFERONI (INF)
  • FATTORI DI CRESCITA (GF)
  • CHEMOCHINE

La trattazione degli aspetti biochimici e tassonomici di queste molecole trascende gli scopi di questo corso. Descriveremo qui brevemente le citochine coinvolte direttamente o indirettamente nella RFA e nell’Infiammazione dei pesci.

La triade pro-infiammatoria

Le prime fasi della RFA e dell’infiammazione sono caratterizzate dalla sintesi e liberazione di peculiari citochine. Esse sono in grado di attivare ed orchestrare i vari meccanismi difensivi dell’organismo e preparare i fenomeni riparativi.

Tali citochine sono l’Interleuchina-1β (IL-1β), il Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α) l’interleuchina-6 (IL-6) che costituiscono la cosiddetta “triade pro-infiammatoria“. Tali citochine, conosciute da tempo nei mammiferi sia sotto il profilo biochimico-molecolare sia sotto quello funzionale, sono state recentemente identificate e clonate anche nei pesci.

IL-1β

Viene prodotta come precursore immaturo, successivamente clivato nel prodotto biologicamente attivo.

Dei due recettori per IL-1 (IL-1RI e IL-1RII) solo il legame con IL-1RI evoca segnali di trasduzione, mentre IL-1RII funziona come un modulatore dell’attività di IL-1, sequestrando l’eccesso di citochina prodotta.

In seguito al legame con IL-1, il recettore IL-1RI forma un eterodimero con una proteina accessoria (IL-1RIac).

Quest’ultima induce una cascata di eventi di trasduzione del segnale che coinvolge i fattori di trascrizione NF-kB.

IL-1β (segue)

Due forme di IL-1β sono state recentemente sequenziale nei pesci: IL-1βI (nella trota, nella carpa, nella spigola e nell’orata) e IL-1βII (trota e carpa). Nella trota arcobaleno sono stati anche sequenziati i recettori IL-1β-RI e IL-1β-RII.

IL-1β presenta il 25-30% di identità strutturale con le corrispondenti IL dei mammiferi.

Tuttavia anche la percentuale di identità molecolare tra diverse specie ittiche risulta piuttosto bassa (circa 30%), mentre la struttura tridimensionale della molecola è molto conservata sia tre le specie ittiche che tra queste e le IL-1 di mammifero.

TNF-α

Le funzioni del TNF-α si sovrappongono largamente a quelle dell’IL-1 con la quale spesso agisce sinergicamente. Si conoscono 2 recettori per il TNF (TNF-R1 e TNF-R2) che attivano segnali intracellulari differenti: gli effetti biologici del TNF-R1 inducono l’apoptosi mediante l’attivazione dei fattori di trascrizione NF-kB.

Il TNF-α è stato recentemente sequenziato nella trota, nella carpa e nella sogliola giapponese.

In quest’ultima specie e nella trota, il TNF-α presenta una omologia strutturale del 25-30% rispetto al TNF-α di mammifero, e tra loro un’identita strutturale del 50%.

IL-6

Insieme all’IL-1 ed al TNFα svolge un ruolo importante nel modulare la risposta infiammatoria e nell’indurre la sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti. Concorre alla differenziazione dei linfociti T helper, diminuisce il reclutamento di neutrofili nel sito infiammato e incrementa quello dei macrofagi.

Recentemente un omologo della molecola è stato clonato nei teleostei (Fugu rubipres). In tale specie, la molecola presenta una bassa omologia strutturale con altre IL-6 conosciute (26% circa); in corso di flogosi è prodotta anche a livello branchiale, intestinale e splenico.

Altre citochine coinvolte nella RFA e nelle Flogosi

Molte altre citochine sono coinvolte nella RFA e nelle Flogosi sia nei mammiferi che nei teleostei (IL-2, IL-10, IL-12, IL-18, IFN-γ, TGF-β, Chemochine).

Esse verranno brevemente trattate nelle lezioni seguenti.

I materiali di supporto della lezione

Dianzani M.U., Dianzani I., Dianzani U.: Istituzioni di Patologia Generale-4a edizione. UTET.

Robbins: Le basi patologiche delle malattie-6a edizione. Editore - Piccin Nuova Libreria S.p.A.

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