La storia naturale della maggior parte dei tumori maligni può essere suddivisa in quattro fasi:
Secondo la teoria dominante, la cancerogenesi è un fenomeno progressivo determinato da mutazioni – che insorgono dapprima in una singola cellula, e successivamente si accumulano nelle generazioni successive da essa derivate – le quali conferiscono alle popolazioni neoplastiche maligne caratteristiche fenotipiche peculiari (elevato tasso proliferativo, capacità invasive e metastatiche, atipie morfologiche).
Le mutazioni che sarebbero alla base del processo di cancerogenesi interessano solitamente alcune grandi famiglie di geni coinvolti in importanti funzioni cellulari:
Proto-oncogeni/oncogeni: sono geni cellulari che promuovono i normali processi di crescita e differenziamento.
Meccanismi di attivazione degli oncogeni:
Oncosoppressori: geni coinvolti nel controllo proliferativo. Le mutazioni devono essere inattivanti e si comportano sostanzialmente come recessive (necessario che entrambi gli alleli siano mutati).
Prodotti proteici degli oncosoppressori:
Il tasso di crescita di una neoplasia è influenzata da tre fattori fondamentali:
Attività mitotica delle cellule neoplastiche.
L’attività mitotica si valuta mediante differenti metodi, i più utilizzati sono la Conta mitotica (in numero di figure mitotiche su dieci campi a forte ingrandimento) e l’Indice mitotico (percentuale di figure mitotiche su mille cellule neoplastiche).
MIB-1: proteina espressa durante tutte le fasi del ciclo cellulare. Il MIB-1 index è dato dalla conta del n°di nuclei positivi, per tale antigene, su un numero costante di cellule (1000/10000) o per mm2 di epitelio neoplastico.
Ag-NOR – sono costituiti da proteine acide, non istoniche strettamente associate alle regioni organizzatrici del nucleolo; grazie alla loro argentofilia, nei preparati istologici opportunamente colorati appaiono come punti neri aggregati e/o dispersi all’interno del nucleo, che si colora in giallo più o meno tenue. Le loro dimensioni ed il loro numero sono direttamente correlati alla velocità di proliferazione cellulare.
In assenza di vascolarizzazione i tumori non possono superare dimensioni di 1-2 mm di diametro. Le cellule neoplastiche sono in grado di produrre fattori necessari alla formazione di nuovi capillari. Fattori angiogenetici sono prodotti anche dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto neoplastico. Tra i principali fattori angiogenetici conosciuti sono da ricordare il Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) e il basic Fibroblast Growth Factor (bFGF).
Il VEGF è Glicoproteina di 46 Kd in grado di stimolare la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali in vivo e l’angiogenesi in vitro.
La produzione di VEGF aumenta in relazione alla malignità della neoplasia. È’ possibile misurare in situ la quantità di VEGF prodotta dalle cellule neoplastiche mediante saggi immunoistochimici.
La densità microvascolare intratumorale, data dal numero di vasi per mm2 di epitelio neoplastico, ci dà una misura del grado di vascolarizzazione di una neoplasia. Si valuta mediante analisi computerizzata delle immagini.
Metastasi: riproduzione a distanza di un processo patologico. Nel caso dei tumori, si intende la riproduzione di un tumore (t. secondario) in una sede distante da quella in cui è originato (t. primario).
É una delle caratteristiche principali dei tumori maligni, ed è dovuta all’acquisizione, da parte delle cellule neoplastiche, della capacità di distaccarsi dalla massa primaria, migrare verso un vaso ematico, invadere il torrente circolatorio, essere trasportato come embolo neoplastico all’interno dei vasi fino ad incontrarne uno con calibro inferiore a quello proprio, arrestarsi ed invadere la nuova sede.
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