Vai alla Home Page About me Courseware Federica Living Library Federica Federica Podstudio Virtual Campus 3D Le Miniguide all'orientamento Gli eBook di Federica La Corte in Rete
 
 
Il Corso Le lezioni del Corso La Cattedra
 
Materiali di approfondimento Risorse Web Il Podcast di questa lezione

Gionata De Vico » 19.Biologia della crescita neoplastica


Biologia della crescita neoplastica

La storia naturale della maggior parte dei tumori maligni può essere suddivisa in quattro fasi:

  1. Trasformazione maligna;
  2. Crescita;
  3. Invasione locale;
  4. Metastasi.

Patogenesi dei tumori

Secondo la teoria dominante, la cancerogenesi è un fenomeno progressivo determinato da mutazioni – che insorgono dapprima in una singola cellula, e successivamente si accumulano nelle generazioni successive da essa derivate – le quali conferiscono alle popolazioni neoplastiche maligne caratteristiche fenotipiche peculiari (elevato tasso proliferativo, capacità invasive e metastatiche, atipie morfologiche).

Le mutazioni che sarebbero alla base del processo di cancerogenesi interessano solitamente alcune grandi famiglie di geni coinvolti in importanti funzioni cellulari:

  • Proto-oncogeni/oncogeni
  • Geni oncosoppressori
  • Geni che regolano la morte cellulare
  • Geni che regolano processi riparativi del DNA

Patogenesi dei tumori: Proto-oncogeni/oncogeni

Proto-oncogeni/oncogeni: sono geni cellulari che promuovono i normali processi di crescita e differenziamento.

Meccanismi di attivazione degli oncogeni:

  • Mutazioni puntiformi: devono essere attivanti e si comportano come dominanti (basta che un solo allele sia mutato);
  • Riarrangamenti cromosomici: traslocazione e inversione;
  • Amplificazione genica;

Patogenesi dei tumori: Prodotti proteici degli oncogeni

  • Fattori di crescita;
  • Recettori per i fattori di crescita;
  • Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale;
  • Proteine che regolano la trascrizione nucleare;
  • Cicline e Chinasi Ciclina-dipendenti.

Patogenesi dei tumori: geni Oncosoppressori

Oncosoppressori: geni coinvolti nel controllo proliferativo. Le mutazioni devono essere inattivanti e si comportano sostanzialmente come recessive (necessario che entrambi gli alleli siano mutati).

Prodotti proteici degli oncosoppressori:

  • Molecole che regolano la trascrizione nucleare ed il ciclo cellulare (Gene Rb, p 53, BRAC-1 ecc);
  • Molecole che regolano la trasduzione del segnale (NF-1 e APC);
  • Recettori cellulari di superfcie;

Geni adibiti al riparo del DNA (caretakers)

  1. La loro mutazione è spesso alla base di sindromi neoplastiche familiari;
  2. Prototipi sono i geni hMLH1, hPMS1e hPMS2, mutati nell’Hereditary Non Polyposis Colon Cancer (HNPCC); i geni BRCA-1 e BRCA-2, mutati nel carcinoma della mammella; il gene ATM (atassia-teleangectasia);
  3. La mutazione di questi geni non influenza direttamente la crescita cellulare nè l’apoptosi ma favorisce la trasformazione e accelera la progressione neoplastica;
  4. Gli individui affetti presentano instabilità di particolari regioni del DNA (coppie ripetute di 1-6 nucleotidi) denominate microsatelliti.

Biologia della crescita neoplastica

Il tasso di crescita di una neoplasia è influenzata da tre fattori fondamentali:

  1. Frazione di crescita: percentuale di cellule di una popolazione neoplastica che è compresa nel compartimento proliferativo.
  2. Velocità con cui le cellule neoplastiche completano il ciclo cellulare;
  3. La capacità della massa, di assicurarsi un sufficiente apporto trofico mediante la neoangiogenesi.

Indici di proliferazione

Attività mitotica delle cellule neoplastiche.

L’attività mitotica si valuta mediante differenti metodi, i più utilizzati sono la Conta mitotica (in numero di figure mitotiche su dieci campi a forte ingrandimento) e l’Indice mitotico (percentuale di figure mitotiche su mille cellule neoplastiche).

Foto dei proff: G. De Vico – P. Maiolino.

Foto dei proff: G. De Vico – P. Maiolino.


Indici di proliferazione (segue)

MIB-1: proteina espressa durante tutte le fasi del ciclo cellulare. Il MIB-1 index è dato dalla conta del n°di nuclei positivi, per tale antigene, su un numero costante di cellule (1000/10000) o per mm2 di epitelio neoplastico.

Tricoblastoma (comportamentp biologico benigno), cane: poche cellule cellule positive al MIB-1. (foto De Vico-Maiolino).

Tricoblastoma (comportamentp biologico benigno), cane: poche cellule cellule positive al MIB-1. (foto De Vico-Maiolino).

Carcinoma squamoso (maligno), cane: numerose cellule positive al MIB-1. (foto De Vico-Maiolino).

Carcinoma squamoso (maligno), cane: numerose cellule positive al MIB-1. (foto De Vico-Maiolino).


Indici di proliferazione (segue)

Ag-NOR – sono costituiti da proteine acide, non istoniche strettamente associate alle regioni organizzatrici del nucleolo; grazie alla loro argentofilia, nei preparati istologici opportunamente colorati appaiono come punti neri aggregati e/o dispersi all’interno del nucleo, che si colora in giallo più o meno tenue. Le loro dimensioni ed il loro numero sono direttamente correlati alla velocità di proliferazione cellulare.

Cane, neoplasia cutanea: Ag-nor appaiono come punti marrone/nero nei nuclei gialli. (foto De Vico G.)

Cane, neoplasia cutanea: Ag-nor appaiono come punti marrone/nero nei nuclei gialli. (foto De Vico G.)


Biologia della crescita neoplastica-neoangiogenesi

In assenza di vascolarizzazione i tumori non possono superare dimensioni di 1-2 mm di diametro. Le cellule neoplastiche sono in grado di produrre fattori necessari alla formazione di nuovi capillari. Fattori angiogenetici sono prodotti anche dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto neoplastico. Tra i principali fattori angiogenetici conosciuti sono da ricordare il Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) e il basic Fibroblast Growth Factor (bFGF).

Biologia della crescita neoplastica-neoangiogenesi (segue)

Il VEGF è Glicoproteina di 46 Kd in grado di stimolare la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali in vivo e l’angiogenesi in vitro.
La produzione di VEGF aumenta in relazione alla malignità della neoplasia. È’ possibile misurare in situ la quantità di VEGF prodotta dalle cellule neoplastiche mediante saggi immunoistochimici.

Cane, adenoma mammario: poche cellule producono VEGF. (foto Restucci B.)

Cane, adenoma mammario: poche cellule producono VEGF. (foto Restucci B.)

Cane, carcinoma mammario: molte  cellule producono VEGF. (foto Restucci B.)

Cane, carcinoma mammario: molte cellule producono VEGF. (foto Restucci B.)


Biologia della crescita neoplastica-neoangiogenesi (segue)

La densità microvascolare intratumorale, data dal numero di vasi per mm2 di epitelio neoplastico, ci dà una misura del grado di vascolarizzazione di una neoplasia. Si valuta mediante analisi computerizzata delle immagini.

Esempio di valutazione della densità microvascolare mediante analisi computerizzata delle immagini. (foto Restucci B.)

Esempio di valutazione della densità microvascolare mediante analisi computerizzata delle immagini. (foto Restucci B.)


La Metastasi

Metastasi: riproduzione a distanza di un processo patologico. Nel caso dei tumori, si intende la riproduzione di un tumore (t. secondario) in una sede distante da quella in cui è originato (t. primario).

É una delle caratteristiche principali dei tumori maligni, ed è dovuta all’acquisizione, da parte delle cellule neoplastiche, della capacità di distaccarsi dalla massa primaria, migrare verso un vaso ematico, invadere il torrente circolatorio, essere trasportato come embolo neoplastico all’interno dei vasi fino ad incontrarne uno con calibro inferiore a quello proprio, arrestarsi ed invadere la nuova sede.

  • Contenuti protetti da Creative Commons
  • Feed RSS
  • Condividi su FriendFeed
  • Condividi su Facebook
  • Segnala su Twitter
  • Condividi su LinkedIn
Progetto "Campus Virtuale" dell'Università degli Studi di Napoli Federico II, realizzato con il cofinanziamento dell'Unione europea. Asse V - Società dell'informazione - Obiettivo Operativo 5.1 e-Government ed e-Inclusion