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Roberto Ciarcia » 8.Passaggio dei farmaci nel latte


Il passaggio dei farmaci nel latte

Pone problemi rilevanti nella terapia veterinaria, essendo il latte uno degli alimenti più importanti per la specie umana sia come tale che sotto forma di prodotti di trasformazione.

I fattori condizionanti il passaggio dei farmaci nel latte sono:

  • costituzione chimica del farmaco stesso;
  • dose somministrata e durata del trattamento;
  • via di somministrazione (se per curare mastiti si somministra il farmaco per via endomammaria avrà persistenza maggiore rispetto ad una somministrazione generale).

Il passaggio dei farmaci nel latte (segue)

La presenza di farmaci nel latte è determinata dai trattamenti terapeutici :

  • endomammari in animali in lattazione;
  • endomammari in animali in asciutta;
  • parenterali in animali in lattazione.

La somministrazione di farmaci a fini auxinici non sembra creare problemi, sia per la salute umana sia alle implicazioni industriali (caseificazione del latte e maturazione dei formaggi).

E’ da notare inoltre che, a fini auxinici, i chemioantibiotici si somministrano, generalmente ad animali che ancora non producono latte.

Antibiotici nel latte

L’antibiotico più frequentemente rinvenuto nel latte di bovino è stato la penicillina G.
E’ stato osservato che è piuttosto raro reperire antibiotici oltre la 132a h dall’ultimo trattamento endomammario, però, diversi fattori possono variare la permanenza nella mammella e quindi nel latte; tra essi importanti sono: il veicolo (maggiore la presenza di antibiotico se il veicolo è oleoso piuttosto che acquoso, poiché il latte presenta una certa quantità di grassi) e la quantità di latte prodotto (una produzione < 9 l comporta un’ulteriore rallentata escrezione).

Antibiotici nel latte (segue)

E’ da notare che, anche se la somministrazione del farmaco viene effettuata in un quarto, l’attività antibiotica può essere riscontrata nei quarti non trattati, così come nel sangue. Ciò perché il farmaco somministrato in un quarto, viene assorbito, passa in circolo, viene escreto per le comuni vie di eliminazione ma viene secreto negli altri quarti (tranne che per la streptomicina). Il latte ottenuto dai quarti non trattati può essere privo di attività antibiotica prima di quello proveniente dal quarto trattato.

Attraverso il circolo sanguigno, i farmaci arrivano nell’interstizio perialveolare della ghiandola mammaria. Da qui, durante la lattazione, le molecole libere, non più legate alle proteine plasmatiche (quindi attivate), possono attraversare la lamina basale e l’epitelio alveolare per giungere nel latte, per mezzo di diversi meccanismi.

Antibiotici nel latte (segue)

Nei processi di diffusione passiva, la membrana alveolare può essere paragonata ad un cribro con larghi fori acquosi attraverso i quali passano liberamente le molecole disciolte nel liquido; in alcuni casi tale diffusione è facilitata da “carriers” ma comunque diffondono meglio le sostanze più idrosolubili.

Nei processi di attraversamento per adsorbimento e solubilizzazione nelle fasi lipoidee, la membrana alveolare si comporta come se fosse costituita da uno strato lipidico nel quale i farmaci liposolubili si solubilizzano per diffondere poi dall’altro lato. L’equilibrio si raggiunge all’ottenimento di eguali concentrazioni di farmaco liposolubile non ionizzato ai due lati della membrana.

Antibiotici nel latte (segue)

Altri meccanismi che permettono ai farmaci di passare dal sangue al latte sono quelli attivi, che richiedono dispendi di energia (consumo di ATP), fornita da processi metabolici intracellulari; i farmaci attraversano le membrane o legati a proteine carriers o per pinocitosi.

Trasporto con proteine carriers

E’ un processo simile a quello della diffusione facilitata ma consente di trasferire il farmaco anche verso il lato con concentrazione più elevata ed è selettivo e saturabile.

Pinocitosi

Nel processo di pinocitosi, il farmaco è inglobato in un’invaginazione della membrana cellulare e trasportato all’altro lato della stessa; quindi la parte invaginata si distacca dalla superficie cellulare con il farmaco che rimane inglobato nella membrana.

Residui di xenobiotici negli alimenti

Struttura schematica di un alveolo mammario  e principali meccanismi di passaggio dei farmaci nel latte. Ridisegnato da “Antibiotici e chemioterapicidi interesse medico-veterinario”G.Pagnini, OEMF, Milano

Struttura schematica di un alveolo mammario e principali meccanismi di passaggio dei farmaci nel latte. Ridisegnato da "Antibiotici e chemioterapicidi interesse medico-veterinario"G.Pagnini, OEMF, Milano


Ripercussioni sulla salute per la presenza dei farmaci nel latte

I chemio-antibiotici presenti nel latte possono provocare le medesime manifestazioni tossiche alle quali danno luogo durante le terapie generali, soprattutto nei neonati umani e nei cuccioli animali che vengono alimentati con latte proveniente da soggetti trattati.

Le manifestazioni più importanti e più numerose sono quelle allergiche (dermatiti, shock anafilattico) e l’antibiotico funge o da agente sensibilizzante o da agente scatenante.
Altro inconveniente, specie nei lattanti, è la possibilità di determinare resistenza batterica o, nei neonati, soprattutto nei prematuri, la possibilità di spostare la bilirubina legata alle proteine e provocare una sintomatologia piuttosto grave (la sindrome grigia).
Pertanto, anche se i chemio-antibiotici determinano nel latte concentrazioni molto basse, è sempre opportuno evitare di utilizzare questi farmaci negli animali che allattano o che producono latte per uso umano.

Inconvenienti nei prodotti di trasformazione del latte

La presenza di chemio-antibiotici a determinate concentrazioni modifica profondamente l’equilibrio della flora microbica presente nel latte, inibendo principalmente lo sviluppo dei fermenti lattici.
In tal modo la cagliata (pasta filata formatasi per l’azione di fermenti) resta voluminosa, vischiosa, molle e ripiena di siero che non può gocciolare; inoltre si ha un abnorme sviluppo di coliformi che determinano una produzione di gas che la fa gonfiare producendo in essa numerosi buchi.

Anche in altre lavorazioni si hanno inconvenienti: nella produzione di burro, dove vengono alterati la formazione di acido e dell’aroma, di crema acida, di yogurt, di siero di latte.

Contaminazione da pesticidi di latte e derivati

  • Di più frequente riscontro in latte e derivati insetticidi Organoclorurati, molecole stabili e liposolubili.
  • Insetticidi Organofosforici sono invece poco stabili e poco persistenti anche se quelli più lipofili passano bene nel latte; i piretroidi, sono relativamente più stabili, ma poco tossici.
  • I residui di erbicidi, fungicidi ed altri fitofarmaci si presentano solo eccezionalmente.
  • Per i pesticidi è stato in genere possibile abbassare i livelli di tolleranza fino ai limiti di determinazione analitica; soltanto per DDT e metaboliti viene mantenuto un livello relativamente alto di tolleranza (40 ppb nel latte intero).

Residui di antielmintici nel latte

  • Alcuni composti non destano preoccupazione per quanto riguarda i residui perché vengono scarsamente assorbiti come le tetraidropirimidine (es. pyrantel , morantel) o rapidamente eliminati (es. levamisolo, tetramisolo).
  • L’ivermectina, dotata di notevole liposolubilità ha un’emivita di diversi giorni e i suoi residui nel latte si mantengono per settimane, il suo impiego negli animali da latte è attualmente proibito e il PNR ne prevede la ricerca nel latte.
  • Per l’impiego nelle lattifere è da alcuni anni disponibile un’avermectina semisintetica, l’eprinomectina, caratterizzata da un rapporto favorevole di concentrazioni latte/plasma (0,1 contro >1 per l’ivermectina), tale da consentire un tempo di sospensione nullo a fronte di un LMR pari a 20 ppb nel latte.

Tossicità dei benzimidazolici

  • Alcuni benzimidazolici (mebendazolo, flubendazolo, albendazolo ecc.) hanno mostrato di possedere, come tali o come metaboliti un’attività teratogena sia in animali da reddito (ovini) che da esperimento (ratti).
  • Il meccanismo d’azione di questi farmaci, inibizione della polimerizzazione della tubulina interferirebbe con la formazione del fuso mitotico durante la replicazione cellulare e sarebbe responsabile degli effetti teratogeni.
  • Fortunatamente, per quanto riguarda i composti teratogeni esiste sempre una dose soglia al di sotto della quale l’effetto non si verifica e pertanto è possibile stabilire un LMR che dia garanzie al consumatore.

I materiali di supporto della lezione

Riferimenti legislativi per i residui nel latte:

DPR 14 gen 1997, n.54 (Dir. CE 92/46 e 92/47)

(norme sanitarie per la produzione e la commercializzazione di latte)

Reg.CE 315/93 (procedure per i contaminanti degli alimenti)

D.L. 336 4 ago. 1999 (dir. CE 96/23) (autocontrollo)

Reg. CE 2377/90 (all.1-4) (farmaci - latte) [aggiornato dal Reg. 508/99]

Dir. 1986/363 e succ. mod. [93/57-94/29-98/82] (antiparassitari – latte)

Reg. CE 466/2001 (aflatossina e metalli pesanti - latte)

Dir. 1999/29 CE (metalli, pesticidi, aflatossine ecc.- alim. an.)

Dir. 2001/102 CE (diossine LMT - alim.an.)

Reg. CE 2375/2001 (diossine LMT -latte)

Racc. CE del 4 marzo 2002 (diossine livello d'azione - alim.an. e latte)

PNR

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