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Maria Assunta Bevilacqua » 13.Colesterolo


Colesterolo

Il colesterolo e i suoi derivati

Il colesterolo e i suoi derivati


Colesterolo (segue)

Il colesterolo è il principale sterolo dei tessuti animali.

È un composto a 27 atomi di C.

Come tutti gli steroli presenta il nucleo steroideo costituito da quattro anelli fusi, tre a sei atomi di C e uno a cinque atomi di C.

Il nucleo steroideo è quasi sempre planare e relativamente rigido; gli anelli fusi non consentono nessuna rotazione intorno ai legami C-C.

È anfipatico, con una testa polare (il gruppo ossidrilico sull’atomo C-3) e un corpo idrocarburico non polare (il nucleo steroideo e la catena idrocarburica sull’atomo C-17).

Struttura della molecola di colesterolo

Struttura della molecola di colesterolo


Biosintesi del colesterolo

Il colesterolo è sintetizzato dall’acetil-CoA.

Nei vertebrati la maggiore quantità di colesterolo viene prodotta nel fegato.

La sintesi avviene nel Reticolo Endoplasmatico Liscio.

Il processo avviene in quattro tappe:

  1. 3 unità acetiliche condensano per formare un intermedio a sei atomi di carbonio, il mevalonato.
  2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attivate.
  3. Polimerizzazione delle sei unità isopreniche a 5 atomi di C per formare la struttura lineare a 30 atomi di C dello squalene.
  4. La ciclizzazione dello squalene produce i quattro anelli del nucleo steroideo e un’ulteriore serie di modificazioni (ossidazioni, rimozioni o spostamento di gruppi metilici) genera il colesterolo.
Le quattro tappe della biosintesi del colesterolo

Le quattro tappe della biosintesi del colesterolo


Biosintesi del colesterolo (segue)

L’origine degli atomi di carbonio del colesterolo

L'origine degli atomi di carbonio del colesterolo


Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 1: Sintesi del mevalonato dall’acetil-CoA

2 unità acetiliche condensano formando aceto-acetil-CoA. Questa reazione, catalizzata dalla tiolasi, è reversibile.

L’aceto-acetil-CoA reagisce con una terza molecola di acetil-CoA per generare un composto a 6 atomi di C, il β-idrossi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Questa reazione, catalizzata dalla HMG-CoA, è REVERSIBILE.

L’HMG-CoA viene ridotto a mevalonato dall’enzima HMG-CoA reduttasi.
In questa reazione due molecole di NADPH donano ciascuna due elettroni.
Questa reazione è irreversibile.
HMG-reduttasi: proteina integrale della membrana del reticolo endoplasmatico liscio e rappresenta il punto principale di regolazione della biosintesi del colesterolo.

Formazione del mevalonato dall’acetil-CoA

Formazione del mevalonato dall'acetil-CoA


Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 2: Condensazione del mevalonato in due unità isopreniche attivate

Tre gruppi fosforici vengono trasferiti da tre molecole di ATP al mevalonato generando due unità isopreniche attivate.

Le unità isopreniche sono gli intermedi fondamentali nella via metabolica da acetato a colesterolo.

Isoprene

Isoprene


Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 3: Condensazione di sei unità isopreniche attivate per formare lo squalene

Lo squalene si forma per condensazioni successive di unità isopreniche attivate.

Lo squalene ha 30 atomi di carbonio, 24 nella catena principale e 6 sotto forma di ramificazioni con gruppi metilici.

La sintesi dello squalene richiede NADPH.

Formazione dello squalene

Formazione dello squalene


Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 4: Conversione dello squalene nel nucleo steroideo a quattro anelli

La squalene monoossigenasi aggiunge un atomo di ossigeno prelevandolo dall’O2 all’estremità della molecola dello squalene, formando un epossido.

Questo enzima è un’ossidasi a funzione mista; l’altro atomo della molecola dell’ossigeno viene ridotto ad acqua dal NADPH.

La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare nel nucleo steroideo a 4 anelli, formando il lanosterolo che infine viene convertito in colesterolo.

La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare nel nucleo steroideo condensato

La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare nel nucleo steroideo condensato


Biosintesi del colesterolo (segue)

Dopo la biosintesi

Una piccola parte del colesterolo viene incorporato nelle membrane degli epatociti.

Una gran parte viene esportato come:

  • Esteri del colesterolo;
  • Sali biliari.

Esteri del colesterolo
Gli esteri del colesterolo sono sintetizzati nel fegato per azione di acil-CoA-colesterolo aciltransferasi (ACAT).

Sono conservati nel fegato.

Oppure sono trasportati ai tessuti extraepatici dalle LDL.

Sintesi degli esteri del colesterolo

Sintesi degli esteri del colesterolo


Trasporto del colesterolo

Il colesterolo e altri lipidi sono trasportati da lipoproteine plasmatiche.

Il colesterolo e gli esteri del colesterolo, come i triacilgliceroli e i fosfolipidi, sono essenzialmente insolubili in acqua.

Questi lipidi devono essere trasportati dai tessuti dove hanno origine (il fegato, dove sono sintetizzati. oppure l’intestino, dove sono assorbiti) a quelli in cui sono utilizzati o conservati.

Essi sono trasportati attraverso il plasma sanguigno da un tessuto all’altro sotto forma di lipoproteine plasmatiche.

Le lipoproteine sono aggregati molecolari costituiti da specifiche proteine trasportatrici, chiamate apolipoproteine, e da combinazioni diverse di fosfolipidi, colesterolo, esteri del colesterolo e triacilgliceroli.

Le apolipoproteine si associano con i lipidi formando diverse classi di particelle di lipoproteine, aggregati sferici contenenti all’interno un nucleo di lipidi idrofobici ed all’esterno le catene laterali idrofiliche degli amminoacidi delle proteine.

Struttura di una lipoproteina

Struttura di una lipoproteina


Trasporto del colesterolo (segue)

Diverse classi di trasporto di lipoproteine del plasma umano

Combinazioni diverse di lipidi e di proteine generano particelle con differente densità che vanno dai chilomicroni alle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Ogni classe di lipoproteina ha una sua funzione specifica, determinata dal suo sito di sintesi, dalla sua composizione in lipidi e dal contenuto in apolipoproteine.

Queste componenti proteiche agiscono come segnali che indirizzano le lipoproteine a tessuti specifici o attivano enzimi che poi agiscono sulle stesse lipoproteine.

Differente composizione delle diverse classi di lipoproteine

Differente composizione delle diverse classi di lipoproteine


Trasporto del colesterolo (segue)

Le lipoproteine

Le lipoproteine


Trasporto del colesterolo (segue)

I chilomicroni

I chilomicroni sono le lipoproteine più grandi e le meno dense e contengono un’elevata proporzione di triacilgliceroli (TG).

Le apolipoproteine dei chilomicroni sono l’apoB-48 (specifica di questa classe di lipoproteine), l’apo-E e l’apoC-II.

Sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico liscio delle cellule epiteliali dell‘intestino tenue.

I chilomicroni trasportano ai tessuti gli acidi grassi ingeriti con la dieta.

L’apoC-II attiva la lipoproteina lipasi nei capillari del tessuto adiposo, del cuore, del muscolo scheletrico e della ghiandola mammaria durante la lattazione, consentendo il rilascio di acidi grassi dalle particelle.

I chilomicroni prodotti dopo un pasto ricco di grassi donano al plasma un aspetto lattiginoso.

Campioni di plasma sanguigno ottenuti a digiuno (a) e dopo un pasto ricco di grassi (b)

Campioni di plasma sanguigno ottenuti a digiuno (a) e dopo un pasto ricco di grassi (b)


Trasporto del colesterolo (segue)

VLDL, IDL e  LDL

L’eccesso di acidi grassi e carboidrati della dieta può essere convertito in triacilgliceroli nel fegato e trasferiti a specifiche apolipoproteine, formando le lipoproteine a densità molto bassa (VLDL).

Oltre ai TG, le VLDL contengono colesterolo ed esteri del colesterolo, le apolipoproteine apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III, apo-E .

Queste lipoproteine sono trasportate nel sangue dal fegato al muscolo e al tessuto adiposo, dove l’attivazione della lipoproteina lipasi operata dall’apoC-II determina il rilascio di acidi garssi liberi dai TG delle VLDL.

La perdita di TG converte le VLDL in rimanenze delle VLDL (dette anche lipoproteine a densità intermedia o, IDL) e l’ulteriore rimozione di TG le converte in lipoproteine a bassa densità (LDL).

Le LDL, molto ricche di colesterolo ed esteri del colesterolo e con apoB-100 come principale apolipoproteina, trasportano colesterolo ed esteri del colesterolo dal fegato ai tessuti extraepatici.

Una eccessiva quantità di colesterolo LDL circolante nel sangue può accumularsi progressivamente sulle pareti delle arterie (placche aterosclerotiche).

Struttura di una lipoproteina a bassa densità LDL

Struttura di una lipoproteina a bassa densità LDL

Colesterolo e aterosclerosi

Colesterolo e aterosclerosi


Trasporto del colesterolo (segue)

HDL

Le HDL hanno origine nel fegato e nell’intestino tenue sotto forma di piccole particelle ricche di proteine e contenenti quantità limitate di colesterolo e nessun estere del colesterolo.

Le HDL contengono fra le altre apolipoproteine l’apo-AI, l’apo-CI, l’apo-CII ed anche l’enzima lecitina-colesterolo aciltransferasi (LCAT) che catalizza la formazione di esteri del colesterolo dalla lecitina (fosfatidilcolina) e dal colesterolo.

L’enzima LCAT sulla superficie delle HDL converte il colesterolo e la fosfatidilcolina dei chilomicroni e delle rimanenze di VLDL in esteri del colesterolo che entrano nelle HDL.

Questa particella ricca di colesterolo ritorna al fegato.

Quindi, le HDL trasportano il colesterolo dai tessuti al fegato per essere degradato ad acidi biliari.

Trasporto inverso del colesterolo

Trasporto inverso del colesterolo


Trasporto del colesterolo (segue)

Lipoproteine e trasporto lipidico

Lipoproteine e trasporto lipidico


Trasporto del colesterolo (segue)

Sorgenti del colesterolo epatico

Colesterolo proveniente dalla dieta (dai 300 ai 450 mg/giorno)

  • Rimanenze dei chilomicroni

Colesterolo dai tessuti extra-epatici <10%

  • Trasporto inverso via HDL

Sintesi de novo

  • (HMG CoA reduttasi enzima chiave per la sua regolazione)

Trasporto del colesterolo (segue)

Destino del colesterolo epatico

VLDL -> LDL

  • Trasporto ai tessuti extraepatici

Sintesi di acidi biliari

Escrezione con la bile

  • I calcoli sono spesso precipitati di colesterolo
  • Trasporto del colesterolo

Trasporto del colesterolo (segue)

Gli esteri del colesterolo entrano nella cellula attraverso endocitosi mediata da un recettore.

L’apo-B100, presente sulle LDL, viene riconosciuta dal recettore delle LDL presente sulla superficie delle cellule che devono assumere colesterolo.

Il legame delle LDL al suo recettore determina l’inizio del processo di endocitosi mediata da recettore.

Il colesterolo che entra nella cellula attraverso questa via può essere incorporato nelle membrane o esterificato da ACAT: acil-CoA colesterolo aciltransferasi per essere incorporato in gocciole lipidiche.

Assunzione del colesterolo attraverso il processo di endocitosi mediata da recettore

Assunzione del colesterolo attraverso il processo di endocitosi mediata da recettore


Trasporto del colesterolo (segue)

Endocitosi di una LDL legata al suo recettore

Endocitosi di una LDL legata al suo recettore


Regolazione della biosintesi di colesterolo

Azione su HMG-CoA reduttasi

  • Livelli elevati di colesterolo promuovono una rapida degradazione dell’enzima HMG-CoA reduttasi e inibiscono la trascrizione del suo gene.
  • Il glucagone attiva una chinasi che fosforila e inattiva l’HMG-CoA reduttasi inattivando la sintesi del colesterolo.
  • L’insulina attiva una fosfatasi che defosforila ed attiva l’HMG-CoA reduttasi attivando la sintesi di colesterolo.
  • HMG-CoA reduttasi é bersaglio dei farmaci che abbassano il livello di colesterolo.

Azione sul recettore delle LDL

  • Livelli elevati di colesterolo diminuiscono la trascrizione del recettore delle LDL.

Azione sull’enzima ACAT

  • Livelli elevati di colesterolo attivano l’enzima ACAT che aumenta l’esterificazione del colesterolo destinato ad essere conservato.
Regolazione della biosintesi di colesterolo

Regolazione della biosintesi di colesterolo

Regolazione della biosintesi di colesterolo

Regolazione della biosintesi di colesterolo


Regolazione della biosintesi di colesterolo (segue)

Regolazione della biosintesi di colesterolo

Regolazione della biosintesi di colesterolo


Derivati del colesterolo

Alcuni ormoni steroidei derivati dal colesterolo

Alcuni ormoni steroidei derivati dal colesterolo


Derivati del colesterolo (segue)

Riassunto della biosintesi degli isoprenoidi

Riassunto della biosintesi degli isoprenoidi


Derivati del colesterolo (segue)

Acidi biliari sono derivati polari del colesterolo.

Sono sintetizzati nel fegato, conservati nella cistifellea e rilasciati nell’intestino tenue.

Si trovano sotto forma di Sali.

Hanno proprietà detergenti.

Sono componenti della bile e solubilizzano i lipidi della dieta.

Sono anche i principali prodotti di degradazione del colesterolo.

Sono il glicocolato ed il taurocolato.

Vengono in parte deidrossilati e deconiugati dai batteri (sono riassorbiti per diff. semplice)

Gli acidi biliari

Gli acidi biliari


Derivati del colesterolo

I sali biliari

I sali biliari


Derivati del colesterolo (segue)

La bile: sintesi e secrezione degli acidi biliari

La bile è composta da acqua per l’82%, da acidi biliari (12%), fosfolipidi (4%) e colesterolo non esterificato (0,7%).

I sali biliari primari (colico e chenodesossicolico) sintetizzati dalle cellule epatiche a partire dal colesterolo endogeno, vengono coniugati con glicina e taurina e sono metabolizzati nel colon ad opera di batteri.

Sali biliari sono molecole anfipatiche.

Nell’intestino:

  • funzione emulsionante o detergente sulle particelle di grasso alimentare, frammentandole in particelle più piccole sulle quali agiscono efficacemente le lipasi;
  • dai prodotti dell’azione enzimatica si formano nano-micelle che favoriscono l’assorbimento intestinale degli acidi grassi, dei monogliceridi, del colesterolo e di altri lipidi.
Acidi biliari e formazione di micelle

Acidi biliari e formazione di micelle


Derivati del colesterolo (segue)

Riassorbimento dei sali biliari- Circolazione enteroepatica dei sali biliari.

I Sali biliari vengono rilasciati nel duodeno per effetto delle contrazioni della colecisti e sono riassorbiti dall’ileo terminale dopo aver permesso l’assorbimento dei lipidi.

Attraverso il sangue portale ritornano al fegato dove gli epatociti li riassorbono e dopo essere idrossilati e coniugati sono risecreti nella bile.

Circa il 94% dei sali biliari viene riassorbito dalla mucosa intestinale insieme con i lipidi, con i quali hanno formato un legame, e dai quali si staccano non appena penetrati nel circolo ematico.

La secrezione giornaliera di bile è di circa 500-600 ml e gli acidi biliari ricircolano mediamente dalle 5 alle 10 volte al giorno nel circolo entero-epatico.

Si formano calcoli biliari quando la bile contiene alte concentrazioni di colesterolo o di pigmenti biliari.

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