Glicogeno
La lezione è della Prof. Paola Costanzo
Glicogenolisi e destini del glicogeno nel fegato e nei tesuti periferici
Glicogeno (segue)
Negli animali, il glicogeno è la principale fonte di riserva di carboidrati; esso viene accumulato sopratutto nel fegato e nel muscolo scheletrico.
E’ un omopolimero ramificato costituito da molecole di glucosio tenute insieme da legami α-(1,4) e α-(1,6) nei punti di ramificazione (8- 12 residui).
Costituisce una struttura molto compatta (granuli) che permette l’accumulo di grandi quantità di energia in un piccolo volume, in forma insolubile.
PM = fino a 108
Massa che equivale a 6×105 residui di glucosio.
Molecola di glicogeno
Molecola di glicogeno
Glicogenolisi
Fosforolisi e non idrolisi.
Vantaggio metabolico: il prodotto è un Glucosio-1P che entra nella glicolisi.
Demolizione del glicogeno intracellulare ad opera della glicogeno fosforilasi
Glicogenolisi (segue)
La Glicogeno fosforilasi
- Catalizza la fosforolisi del glicogeno a glucosio-1-P.
- È regolata sia da interazioni allosteriche che da modificazioni covalenti.
- Utilizza il piridossal-5′-fosfato come cofattore.
- Non può staccare residui oltre 4 unità da un punto di ramificazione.
L’enzima deramificante
- È una α (1,4) glicosiltransferasi e una α (1,6) glicosidasi; le 2 attività sono localizzate in 2 siti separati della stessa proteina.
- In una prima fase, l’enzima stacca (attività transferasica) un blocco di tre residui dalla ramificazione ad una estremità non riducente vicina, con formazione di un legame (α 1-> 4) glicosidico.
- Il residuo coinvolto nella formazione della ramificazione (legame α 1-> 6) viene rilasciato direttamente come glucosio libero (attività glucosidasica).
Struttura della glicogeno fosforilasi
Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (1,6)
Glicogenolisi (segue)
Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (α1,6)
Glicogenolisi (segue)
La fosfoglucomutasi
- La scissione del glicogeno ad opera della glicogeno fosforilasi produce Glucosio-1P, che viene trasformato in G6P dalla fosfoglucomutasi.
- Il Glucosio-6P può entrare nella glicolisi oppure nella via dei pentosi fosfati.
La glucosio-6 fosfatasi
- Nel fegato la glucosio-6 fosfatasi idrolizza il Glucosio-6P in glucosio che può così essere esportato ad altri organi.
Reazione catalizzata dalla fosfoglucomutasi
Idrolisi del glucosio 6-fosfato ad opera della glucosio 6-fosfatasi dell'RE
Glicogenosintesi (segue)
La sintesi di glicogeno avviene in tutti i tessuti animali ma soprattutto nel fegato e nel muscolo.
UDP-glucosio pirofosforilasi
Glicogenosintesi
Glicogenosintesi (segue)
Formazione di uno zucchero legato a nucleotidi.
Molte reazioni in cui avvengono polimerizzazioni degli esosi utilizzano zuccheri legati a nucleotidi.
La loro formazione è irreversibile, per cui contribuisce a rendere irreversibili i processi biosintetici di cui sono intermedi.
La molecola di uno zucchero legato ad un nucleotide contiene molti gruppi che potenzialmente possono dare origine ad interazioni non covalenti con gli enzimi aumentando l’efficienza della catalisi.
Il gruppo nucleotidilico legato ad alcune molecole di esosi rappresenta una “etichetta molecolare” che indirizza le molecole così modificate ad uno specifico utilizzo da parte della cellula.
Il gruppo nucleotidilico attiva l’atomo di Carbonio a cui è legato.
Glicogenosintesi (segue)
Formazione di uno zucchero legato ad un nucleotide
Glicogenosintesi (segue)
UDP-Glucosio
Il Carbonio anomerico del monosaccaride è legato all’UDP attraverso un legame fosfodiesterico.
UDP-glucosio: uno zucchero legato ad un nucleotide
Glicogenosintesi (segue)
L’UDP-glucosio è il donatore di unità di glucosio nella reazione di formazione del glicogeno, catalizzata dalla glicogeno sintasi.
Il residuo glicosidico viene trasferito all’estremità non riducente di una molecola di glicogeno.
Sintesi del glicogeno
Glicogenosintesi (segue)
- La glicogeno sintasi allunga la catena lineare aggiungendo una decina di residui.
- L’enzima ramificante catalizza il trasferimento di un segmento terminale (6-7 molecole di glucosio) al C-6 di un residuo di glucosio della stessa o di un’altra catena (legame glicosidico α 1-6).
Formazione delle ramificazioni nella molecola di glicogeno
Glicogenosintesi (segue)
La glicogenina è l’innesco e il catalizzatore per l’inizio della sintesi di glicogeno.
La glicogenina e la struttura della particella di glicogeno
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno
Sintesi e degradazione del glicogeno sono co-regolate in modo da non funzionare simultaneamente.
La regolazione comporta sia un controllo allosterico sugli enzimi, sia un controllo ormonale che induce una modificazione covalente degli enzimi coinvolti (glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi).
Controllo mediante modificazione covalente della glicogeno fosforilasi e della glicogeno sintasi
La glicogeno sintasi e la glicogeno fosforilasi possono esistere in due forme: la forma (a) attiva e la forma (b) inattiva.
La glicogeno sintasi è nella forma attiva (a) quando è defosforilata.
La glicogeno fosforilasi è nella forma attiva (a) quando è fosforilata.
Regolazione per modificazione covalente della glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Regolazione di una proteina mediante modificazione covalente (fosforilazione)
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Regolazione per modificazione covalente della glicogeno fosforilasi muscolare
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Cascata enzimatica attivata dall'adrenalina e dal glucagone
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Regolazione della glicogeno fosforilasi
La glicogeno fosforilasi è un dimero che esiste in una forma inattiva (tesa o b) ed una forma attiva (a).
Subisce un controllo di tipo allosterico che avviene in pochi millisecondi) ed uno per modificazione covalente (fosforilazione di uno specifico residuo di serina di ciascuna subunità) che richiede secondi o minuti.
Le glicogeno fosforilasi del fegato e del muscolo sono forme isoenzimatiche, sottoposte a meccanismi di regolazione allosterica differenti.
Nel muscolo ATP e glucosio-6-fosfato sono inibitori allosterici dell’enzima, mentre AMP e’ un attivatore.
Struttura della glicogeno fosforilasi
Struttura della glicogeno fosforilasi
Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato.
Nel fegato la glicogeno fosforilasi è un sensore per il glucosio.
La fosfoproteina fosfatasi (PP1) rimuove i gruppi fosforici sia dalla glicogeno fosforilasi che dalla glicogeno sintasi.
Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato
Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi
Regolazione della glicogeno sintasi
La glicogeno sintasi possiede siti multipli di fosforilazione.
Con l’aumento dei livelli di fosforilazione, l’attività dell’enzima diminuisce.
L’insulina attiva la glicogeno sintasi b:
- bloccando l’attività di GSK3;
- attivando la fosfoproteina fosfatasi (PP1).
Regolazione dell'attività della glicogeno sintasi
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Adrenalina: Ormone (ammina biogena) secreto dalle cellule della zona midollare del surrene, viene rilasciato nel sangue per preparare i muscoli, i polmoni ed il cuore ad un intensa attività.
Insulina: Ormone proteico secreto dalle cellule β del pancreas in seguito all’aumento del livello di glucosio nel sangue.
Glucagone: Ormone peptidico secreto dalle cellule a del pancreas, in seguito alla diminuzione del livello di glucosio nel sangue.
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Il bilancio netto tra la sintesi del glicogeno e la sua demolizione viene controllato dai livelli ormonali di insulina e glucagone.
Questi ormoni, regolando i livelli di cAMP, determinano i rapporti tra le forma attive di glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi.
Gli stessi ormoni regolano anche i livelli di fruttosio-2,6bisfosfato e dunque il bilancio tra glicolisi e gluconeogenesi.
L’adrenalina o epinefrina ha effetti simili a quelli del glucagone ma il tessuto bersaglio di questo ormone è tipicamente il muscolo, mentre il glucagone agisce essenzialmente a livello del fegato.
Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)
Schema riassuntivo
Glucagone
Stimola la gluconeogenesi e la demolizione del glicogeno a livello epatico.
Insulina
Stimola la glicolisi e la glicogenosintesi a livello epatico.
Adrenalina
Stimola la demolizione del glicogeno (fegato e muscolo) e la gluconeogenesi (fegato).
Le lezioni del Corso
1. I livelli di organizzazione strutturale delle proteine
3. Gli enzimi: caratteristiche e cinetica enzimatica
4. Introduzione al metabolismo cellulare. Le reazioni di ossido-riduzione biologiche
8. Gluconeogesi
9. Il Glicogeno
10. I Lipidi
11. Ossidazione degli acidi grassi
12. Biosintesi degli acidi grassi
13. Colesterolo
15. Gli ormoni
