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Maria Assunta Bevilacqua » 9.Il Glicogeno


Glicogeno

La lezione è della Prof. Paola Costanzo

Glicogenolisi e destini del glicogeno nel fegato e nei tesuti periferici

Glicogenolisi e destini del glicogeno nel fegato e nei tesuti periferici


Glicogeno (segue)

Negli animali, il glicogeno è la principale fonte di riserva di carboidrati; esso viene accumulato sopratutto nel fegato e nel muscolo scheletrico.

E’ un omopolimero ramificato costituito da molecole di glucosio tenute insieme da legami α-(1,4) e α-(1,6) nei punti di ramificazione (8- 12 residui).

Costituisce una struttura molto compatta (granuli) che permette l’accumulo di grandi quantità di energia in un piccolo volume, in forma insolubile.

PM = fino a 108

Massa che equivale a 6×105 residui di glucosio.

Molecola di glicogeno

Molecola di glicogeno

Molecola di glicogeno

Molecola di glicogeno


Glicogenolisi

Fosforolisi e non idrolisi.

Vantaggio metabolico: il prodotto è un Glucosio-1P che entra nella glicolisi.

Demolizione del glicogeno intracellulare ad opera della glicogeno fosforilasi

Demolizione del glicogeno intracellulare ad opera della glicogeno fosforilasi


Glicogenolisi (segue)

La Glicogeno fosforilasi

  • Catalizza la fosforolisi del glicogeno a glucosio-1-P.
  • È regolata sia da interazioni allosteriche che da modificazioni covalenti.
  • Utilizza il piridossal-5′-fosfato come cofattore.
  • Non può staccare residui oltre 4 unità da un punto di ramificazione.

L’enzima deramificante

  • È una α (1,4) glicosiltransferasi e una α (1,6) glicosidasi; le 2 attività sono localizzate in 2 siti separati della stessa proteina.
  • In una prima fase, l’enzima stacca (attività transferasica) un blocco di tre residui dalla ramificazione ad una estremità non riducente vicina, con formazione di un legame (α 1-> 4) glicosidico.
  • Il residuo coinvolto nella formazione della ramificazione (legame α 1-> 6) viene rilasciato direttamente come glucosio libero (attività glucosidasica).
Struttura della glicogeno fosforilasi

Struttura della glicogeno fosforilasi

Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (1,6)

Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (1,6)


Glicogenolisi (segue)

Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (α1,6)

Degradazione del glicogeno vicino ad un punto di ramificazione (α1,6)


Glicogenolisi (segue)

La fosfoglucomutasi

  • La scissione del glicogeno ad opera della glicogeno fosforilasi produce Glucosio-1P, che viene trasformato in G6P dalla fosfoglucomutasi.
  • Il Glucosio-6P può entrare nella glicolisi oppure nella via dei pentosi fosfati.

La glucosio-6 fosfatasi

  • Nel fegato la glucosio-6 fosfatasi idrolizza il Glucosio-6P in glucosio che può così essere esportato ad altri organi.
Reazione catalizzata dalla fosfoglucomutasi

Reazione catalizzata dalla fosfoglucomutasi

Idrolisi del glucosio 6-fosfato ad opera della glucosio 6-fosfatasi dell’RE

Idrolisi del glucosio 6-fosfato ad opera della glucosio 6-fosfatasi dell'RE


Glicogenosintesi (segue)

La sintesi di glicogeno avviene in tutti i tessuti animali ma soprattutto nel fegato e nel muscolo.

UDP-glucosio pirofosforilasi

UDP-glucosio pirofosforilasi

Glicogenosintesi

Glicogenosintesi


Glicogenosintesi (segue)

Formazione di uno zucchero legato a nucleotidi.

Molte reazioni in cui avvengono polimerizzazioni degli esosi utilizzano zuccheri legati a nucleotidi.

La loro formazione è irreversibile, per cui contribuisce a rendere irreversibili i processi biosintetici di cui sono intermedi.

La molecola di uno zucchero legato ad un nucleotide contiene molti gruppi che potenzialmente possono dare origine ad interazioni non covalenti con gli enzimi aumentando l’efficienza della catalisi.

Il gruppo nucleotidilico legato ad alcune molecole di esosi rappresenta una “etichetta molecolare” che indirizza le molecole così modificate ad uno specifico utilizzo da parte della cellula.

Il gruppo nucleotidilico attiva l’atomo di Carbonio a cui è legato.

Glicogenosintesi (segue)

Formazione di uno zucchero legato ad un nucleotide

Formazione di uno zucchero legato ad un nucleotide


Glicogenosintesi (segue)

UDP-Glucosio

Il Carbonio anomerico del monosaccaride è legato all’UDP attraverso un legame fosfodiesterico.

UDP-glucosio: uno zucchero legato ad un nucleotide

UDP-glucosio: uno zucchero legato ad un nucleotide


Glicogenosintesi (segue)

L’UDP-glucosio è il donatore di unità di glucosio nella reazione di formazione del glicogeno, catalizzata dalla glicogeno sintasi.

Il residuo glicosidico viene trasferito all’estremità non riducente di una molecola di glicogeno.

Sintesi del glicogeno

Sintesi del glicogeno


Glicogenosintesi (segue)

  1. La glicogeno sintasi allunga la catena lineare aggiungendo una decina di residui.
  2. L’enzima ramificante catalizza il trasferimento di un segmento terminale (6-7 molecole di glucosio) al C-6 di un residuo di glucosio della stessa o di un’altra catena (legame glicosidico α 1-6).

Formazione delle ramificazioni nella molecola di glicogeno

Formazione delle ramificazioni nella molecola di glicogeno


Glicogenosintesi (segue)

La glicogenina è l’innesco e il catalizzatore per l’inizio della sintesi di glicogeno.

La glicogenina e la struttura della particella di glicogeno

La glicogenina e la struttura della particella di glicogeno


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Regolazione della sintesi e della degradazione del glicogeno
Sintesi e degradazione del glicogeno sono co-regolate in modo da non funzionare simultaneamente.
La regolazione comporta sia un controllo allosterico sugli enzimi, sia un controllo ormonale che induce una modificazione covalente degli enzimi coinvolti (glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi).

Controllo mediante modificazione covalente della glicogeno fosforilasi e della glicogeno sintasi

La glicogeno sintasi e la glicogeno fosforilasi possono esistere in due forme: la forma (a) attiva e la forma (b) inattiva.

La glicogeno sintasi è nella forma attiva (a) quando è defosforilata.

La glicogeno fosforilasi è nella forma attiva (a) quando è fosforilata.

Regolazione per modificazione covalente della glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi

Regolazione per modificazione covalente della glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Regolazione di una proteina mediante modificazione covalente (fosforilazione)

Regolazione di una proteina mediante modificazione covalente (fosforilazione)


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Regolazione per modificazione covalente della glicogeno fosforilasi muscolare

Regolazione per modificazione covalente della glicogeno fosforilasi muscolare


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Cascata enzimatica attivata dall’adrenalina e dal glucagone

Cascata enzimatica attivata dall'adrenalina e dal glucagone


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Regolazione della glicogeno fosforilasi

La glicogeno fosforilasi è un dimero che esiste in una forma inattiva (tesa o b) ed una forma attiva (a).

Subisce un controllo di tipo allosterico che avviene in pochi millisecondi) ed uno per modificazione covalente (fosforilazione di uno specifico residuo di serina di ciascuna subunità) che richiede secondi o minuti.

Le glicogeno fosforilasi del fegato e del muscolo sono forme isoenzimatiche, sottoposte a meccanismi di regolazione allosterica differenti.

Nel muscolo ATP e glucosio-6-fosfato sono inibitori allosterici dell’enzima, mentre AMP e’ un attivatore.

Struttura della glicogeno fosforilasi

Struttura della glicogeno fosforilasi


Struttura della glicogeno fosforilasi

Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato.

Nel fegato la glicogeno fosforilasi è un sensore per il glucosio.

La fosfoproteina fosfatasi (PP1) rimuove i gruppi fosforici sia dalla glicogeno fosforilasi che dalla glicogeno sintasi.

Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato

Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato

Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato

Glicogeno fosforilasi a e b nel fegato


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi

Regolazione della glicogeno sintasi

La glicogeno sintasi possiede siti multipli di fosforilazione.
Con l’aumento dei livelli di fosforilazione, l’attività dell’enzima diminuisce.

L’insulina attiva la glicogeno sintasi b:

  • bloccando l’attività di GSK3;
  • attivando la fosfoproteina fosfatasi (PP1).
Regolazione dell’attività della glicogeno sintasi

Regolazione dell'attività della glicogeno sintasi


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Adrenalina: Ormone (ammina biogena) secreto dalle cellule della zona midollare del surrene, viene rilasciato nel sangue per preparare i muscoli, i polmoni ed il cuore ad un intensa attività.

Insulina: Ormone proteico secreto dalle cellule β del pancreas in seguito all’aumento del livello di glucosio nel sangue.

Glucagone: Ormone peptidico secreto dalle cellule a del pancreas, in seguito alla diminuzione del livello di glucosio nel sangue.


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno

Regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno


Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Il bilancio netto tra la sintesi del glicogeno e la sua demolizione viene controllato dai livelli ormonali di insulina e glucagone.

Questi ormoni, regolando i livelli di cAMP, determinano i rapporti tra le forma attive di glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi.

Gli stessi ormoni regolano anche i livelli di fruttosio-2,6bisfosfato e dunque il bilancio tra glicolisi e gluconeogenesi.

L’adrenalina o epinefrina ha effetti simili a quelli del glucagone ma il tessuto bersaglio di questo ormone è tipicamente il muscolo, mentre il glucagone agisce essenzialmente a livello del fegato.

Regolazione della glicogenosintesi e glicogenolisi (segue)

Schema riassuntivo

Glucagone
Stimola la gluconeogenesi e la demolizione del glicogeno a livello epatico.

Insulina
Stimola la glicolisi e la glicogenosintesi a livello epatico.

Adrenalina
Stimola la demolizione del glicogeno (fegato e muscolo) e la gluconeogenesi (fegato).


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