Gli ormoni sono sostanze chimiche prodotte in piccole quantità da tessuti specializzati (ghiandole endocrine) e trasportati dal sangue ad organi bersaglio sui quali agiscono regolandone le funzioni.
Tuttavia la capacità di produrre ormoni non è una proprietà esclusiva delle ghiandole endocrine.
Gli ormoni possono anche agire localmente su cellule vicine per diffusione (segnali paracrini) o anche sulle stesse cellule che li hanno prodotti (segnali autocrini).
In questi casi l’ormone non è secreto in circolo.
Secondo questa definizione più ampia la separazione tra ormoni e neurotrasmettitori diventa labile.
Lezione della prof.ssa Paola Costanzo
Certe molecole possono agire sia come ormoni che come neurotrasmettitori (es: catecolamine, ormoni ipotalamici, ipofisari, gastro-intestinali).
Il neurotrasmettitore (per es. acetilcolina) viene rilasciato dal neurone in seguito all’impulso nervoso e raggiunge la cellula bersaglio che è a distanza di pochi micrometri dall’assone. Questa cellula può essere un altro neurone o una cellula secretoria ecc. Al contrario i messaggeri chimici delle cellule endocrine (ormoni) vengono trasportati attraverso il sangue ad organi bersaglio che possono anche essere lontani dalla loro sede di produzione.
La coordinazione del metabolismo nei diversi organi dei mammiferi avviene mediante il sistema neuroendocrino.
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-
GHIANDOLE ENDOCRINE BERSAGLIO
E’ costituito da una serie di ormoni organizzati in livelli funzionali successivi che consentono all’organismo di rispondere in modo adeguato ai cambiamenti metabolici ed ambientali.
Gli ormoni ipotalamici implicati in questo tipo di regolazione sono piccoli polipeptidi che raggiungono l’ipofisi dove stimolano o inibiscono la liberazione di ormoni che a loro volta stimolano rispettivi organi o tessuti endocrini bersaglio a secernere altri ormoni.
Gli ormoni sono molecole chimicamente diverse tra loro.
Generalmente stimolano le attività metaboliche in tessuti distanti (cellule bersaglio) dall’organo da cui sono secreti
Sono attivi in concentrazioni molto basse (10-15-10-9 mol/l) e sono metabolizzati molto velocemente.
Le cellule bersaglio sono in grado di riconoscere selettivamente un dato ormone grazie al legame con specifiche molecole di riconoscimento: i recettori.
Le azioni indotte dall’ormone, in genere, terminano nel momento in cui l’ormone si dissocia dal recettore.
Da un punto di vista chimico gli ormoni che influenzano il metabolismo comprendono:
Gli ormoni peptidici, catecolammine (adrenalina e noradrenalina) circolano nel sangue in forma libera
Gli ormoni steroidei, tiroidei e derivati dalla vit.D sono trasportati in circolo legati a proteine carrier.
Esempi:
Il sistema endocrino umano produce una grande varietà di ormoni che permettono al corpo di:
Diversi ormoni possono controllare un singolo processo ad esempio almeno 4 ormoni sono coinvolti nella regolazione della concentrazione del glucosio plasmatico oppure un singolo ormone può regolare diversi processi come ad esempio il testosterone
Ormoni idrofilici: sono di natura proteica hanno il recettore sulla membrana; agiscono tramite 2° messaggero
Ormoni lipofilici steroidi e tiroidei
Durante il trasporto nel sangue sono legati a proteine specifiche:
1. Glucagone:
2. Insulina:
La funzione principale dell’insulina è stimolare la fase sintetica del metabolismo, promuovendo:
Molti amminoacidi ed i loro metaboliti agiscono da neurotrasmettitori e partecipano ai processi di trasduzione del segnale.
1. Amminoacidi che fungono direttamente da neurotrasmettitori: glicina, glutammato, GABA (prodotto di decarbossilazione del glutammato)
2. Metaboliti di amminoacidi aromatici:
Noradrenalina e adrenalina sono ormoni sintetizzati
dalla midollare del surrene e immagazzinate in vescicole di secrezione.
Agiscono attraverso recettori di superficie, producendo secondi messaggeri e mediano risposte fisiologiche a stress acuti.
L’adrenalina segnala una attività imminente.
Agisce principalmente sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato.
Secondi messaggeri intracellulari e vie di trasduzione del segnale.
La trasduzione del segnale si verifica in due modi. Gli ormoni proteici e le catecolammine si legano a recettori localizzati sulla membrana citoplasmatica, dove si genera un segnale che regola varie funzioni cellulari, spesso modificando l’attività di un enzima. Gli ormoni steroidei e della tiroide interagiscono con recettori intracellulari formando con questi un complesso che rappresenta il segnale.
Recettori ormonali
I recettori ormonali sono proteine (spesso glicoproteine) capaci di riconoscere e legare l’ormone.
L’interazione tra ormone e recettore è estremamente specifica.
L’affinità di un recettore per il corrispondente ormone è molto elevata (10 –9 – 10-11 M).
Recettori di membrana
I recettori di membrana comprendono:
Classificazione in base al meccanismo d’azione
Ormoni che legano recettori presenti sulla membrana plasmatica:
A. Il secondo messaggero è il cAMP;
B. Il secondo messaggero è il cGMP;
C. Il secondo messaggero è il calcio o il fosfatidilinositolo (o entrambi).
cAMP agisce da secondo messaggero per diverse molecole regolatrici.
La cascata della via dell’cAMP non comporta solo la trasduzione del segnale, ma anche una amplificazione: il complesso ormone-recettore può attivare circa 10 proteine Gs ognuna di queste può mantenere attiva l’Adenilato Ciclasi (AC) per un tempo (prima dell’idrolisi di GTP) tale da produrre circa 100 molecole di cAMP.
L’amplificazione risultante è di 103.
Una ulteriore amplificazione si verifica se la PKA fosforila più di una proteina (vedi figura nella pagina successiva).
Caratteristiche peculiari di questa via sono:
La risposta allo stimolo ormonale (cAMP) avviene in pochi minuti (2-5) successivamente si ha una rapida diminuzione della concentrazione di cAMP.
Principali responsabili del rapido calo di [cAMP] sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i nucleotidi ciclici di cui ne esistono molte isoforme.
Le fosfodiesterasi degradano cAMP in AMP
L'adrenalina si lega al suo recettore (beta adrenergico) ed innesca la trasduzione del segnale mediata da cAMP
L’effetto degli ormoni è relativo ad un numero limitato di proteine: prevalentemente proteine di regolazione.
Nelle vie metaboliche esistono poche reazioni irreversibili con delta G << 0
Queste costituiscono le cosiddette tappe limitanti. La regolazione degli enzimi che catalizzano le reazioni delle tappe limitanti ha effetto sull’intera via metabolica
La regolazione enzimatica può avvenire per alterazione:
La fosforilazione è il meccanismo di regolazione più diffuso nelle cellule eucariotiche.
Le proteine cinasi (PK) catalizzano la fosforilazione di residui di serina nella maggioranza dei casi (90%) e meno frequentemente di treonina e ancora più di rado di tirosina (0.1%).
Un ormone può avere effetti diversi in base alla cellula a cui si lega. Questi effetti dipendono:
I recettori adrenergici sono di 4 tipi (a1, a2, b1, b2). Questi recettori sono presenti in tessuti bersaglio diversi e mediano risposte differenti all’adrenalina. Inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3), diacilglicerolo (DAG) e Ca++ sono secondi messaggeri intracellulari. Per quanto riguarda invece il Ca2+ esso é coinvolto principalmente in due vie di segnalazione:
Lo schema generale prevede che una proteina G trimerica, chiamata Gq, attivi l’enzima fosfolipasi C (PLC), che scinde un fosfolipide di membrana, il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), in diacilglicerolo (DAG), che resta ancorato alla membrana, e inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3), libero al contrario di diffondersi in cellula. L’IP3 lega i canali per il Ca2+ presenti sul reticolo endoplasmatico, che si aprono e rilasciano lo ione; il rilascio è un processo a feed-back positivo, cioè si auto-incrementa, e termina quando entrano in azione fosfatasi per l’IP3 o il calcio viene pompato fuori dalla cellula.
L’aumento di concentrazione attiva la calmodulina (CaM), una proteina che lega le proteine bersaglio modificandone lo stato. La meglio conosciuta è la CaM chinasi II: il legame alla calmodulina la rende attiva, si autofosforila e si mantiene tale anche dopo che la calmodulina si stacca, almeno finchè non intervengono fosfatasi. La CaM chinasi è largamente presente nel sistema nervoso, dove fosforila e quindi attiva l’enzima tirosina idrossilasi, che controlla la sintesi delle catecolamine. Il DAG, diversamente, co-attiva principalmente un’altra Ser/Thr chinasi, la proteina chinasi C (PKC), così chiamata perchè è dipendente dal Ca2+.
L’azione di PKC in genere porta all’aumento della trascrizione di specifici geni, in quanto può inibire una proteina che sequestra un fattore trascrizionale (esempio: NF-кB), oppure può innescare una cascata di chinasi (MAP chinasi) che infine fosforila e attiva sempre un fattore trascrizionale. Ci sono numerosi esempi di utilizzo della via di traduzione degli inositolo fosfolipidi, tra cui l’acetilcolina nel pancreas e la vasopressina nel fegato.
L’effetto comune finale dei secondi messageri è l’attivazione delle proteine chinasi.
Proteina chinasi A: attivata da cAMP
Proteina chinasi C: attivata dal diacilglicerolo
Proteine chinasi Calcio-calmodulina-dipendente: attivata dal Ca2+. Il Ca2+ si lega alla proteina Calmodulina ed il complesso attiva le proteine chinasi.
Il recettore dell’insulina è una proteina chinasi specifica per i residui di tirosina
Ha due tipi di subunità: α e β. La subunità a si trova sul lato extracellulare della membrana e si lega all’insulina. La subunità b attraversa la membrana. Quando l’ormone di lega alla subunità α le subunita β si autofosforilano su residui di tirosina. Questi a loro volta, fosforilano le proteine bersaglio che sono substrati del recettore insulinico (IRS). Questi operano nella cellula come secondi messaggeri.
Il principale meccanismo di regolazione degli enzimi è rappresentato da una loro modificazione covalente cioè da una fosforilazione. Gli amminoacidi che possono essere fosforilati sono tre e sono quelli che hanno un gruppo –OH nella loro catena laterale: serina, treonina e tirosina. In realtà alcuni enzimi sono attivi se fosforilati altri se defosforilati. Gli enzimi che catalizzano il trasferimento di un gruppo fosforico dall’ATP all’enzima sono detti chinasi. La rimozione del gruppo fosforico è invece dovuta agli enzimi fosfatasi.
Glucagone: determina la fosforilazione della glicogeno fosforilasi attivandola e la fosforilazione della glicogeno sintasi inattivandola; favorendo quindi la glicogenolisi ed il rilascio di glucosio.
Insulina: determina la defosforilazione della glicogeno fosforilasi inattivandola e la defosforilazione della glicogeno
sintasi attivandola; favorendo quindi la sintesi del glicogeno.
1. I livelli di organizzazione strutturale delle proteine
3. Gli enzimi: caratteristiche e cinetica enzimatica
4. Introduzione al metabolismo cellulare. Le reazioni di ossido-riduzione biologiche
8. Gluconeogesi
9. Il Glicogeno
10. I Lipidi
11. Ossidazione degli acidi grassi
12. Biosintesi degli acidi grassi
13. Colesterolo
15. Gli ormoni