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Maria Assunta Bevilacqua » 15.Gli ormoni


Gli Ormoni

Gli ormoni sono sostanze chimiche prodotte in piccole quantità da tessuti specializzati (ghiandole endocrine) e trasportati dal sangue ad organi bersaglio sui quali agiscono regolandone le funzioni.

Tuttavia la capacità di produrre ormoni non è una proprietà esclusiva delle ghiandole endocrine.
Gli ormoni possono anche agire localmente su cellule vicine per diffusione (segnali paracrini) o anche sulle stesse cellule che li hanno prodotti (segnali autocrini).
In questi casi l’ormone non è secreto in circolo.

Secondo questa definizione più ampia la separazione tra ormoni e neurotrasmettitori diventa labile.

Lezione della prof.ssa Paola Costanzo

Classificazione degli ormoni sulla base della distanza a cui agiscono

Classificazione degli ormoni sulla base della distanza a cui agiscono


Ormoni (segue)

Certe molecole possono agire sia come ormoni che come neurotrasmettitori (es: catecolamine, ormoni ipotalamici, ipofisari, gastro-intestinali).

Il neurotrasmettitore (per es. acetilcolina) viene rilasciato dal neurone in seguito all’impulso nervoso e raggiunge la cellula bersaglio che è a distanza di pochi micrometri dall’assone. Questa cellula può essere un altro neurone o una cellula secretoria ecc. Al contrario i messaggeri chimici delle cellule endocrine (ormoni) vengono trasportati attraverso il sangue ad organi bersaglio che possono anche essere lontani dalla loro sede di produzione.

La coordinazione del metabolismo nei diversi organi dei mammiferi avviene mediante il sistema neuroendocrino.

L’ipotalamo è il centro di coordinazione del sistema endocrino

L'ipotalamo è il centro di coordinazione del sistema endocrino

La separazione tra ormoni e neurotrasmettitori diventa labile

La separazione tra ormoni e neurotrasmettitori diventa labile


Ormoni (segue)

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-
GHIANDOLE ENDOCRINE BERSAGLIO

E’ costituito da una serie di ormoni organizzati in livelli funzionali successivi che consentono all’organismo di rispondere in modo adeguato ai cambiamenti metabolici ed ambientali.
Gli ormoni ipotalamici implicati in questo tipo di regolazione sono piccoli polipeptidi che raggiungono l’ipofisi dove stimolano o inibiscono la liberazione di ormoni che a loro volta stimolano rispettivi organi o tessuti endocrini bersaglio a secernere altri ormoni.

Gli ormoni sono molecole chimicamente diverse tra loro.
Generalmente stimolano le attività metaboliche in tessuti distanti (cellule bersaglio) dall’organo da cui sono secreti
Sono attivi in concentrazioni molto basse (10-15-10-9 mol/l) e sono metabolizzati molto velocemente.
Le cellule bersaglio sono in grado di riconoscere selettivamente un dato ormone grazie al legame con specifiche molecole di riconoscimento: i recettori.
Le azioni indotte dall’ormone, in genere, terminano nel momento in cui l’ormone si dissocia dal recettore.

La gerarchia ormonale

La gerarchia ormonale


Ormoni (segue)

Da un punto di vista chimico gli ormoni che influenzano il metabolismo comprendono:

  1. Peptidi o polipeptidi (insulina, glucagone);
  2. Steroidi (glucocorticoidi, ormoni sessuali);
  3. Derivati da aminoacidi (catecolammine, tiroxina);
  4. Derivati da acidi grassi (eicosanoidi);
  5. Derivati dalla vitamina D.

Gli ormoni peptidici, catecolammine (adrenalina e noradrenalina) circolano nel sangue in forma libera
Gli ormoni steroidei, tiroidei e derivati dalla vit.D sono trasportati in circolo legati a proteine carrier.

Esempi:

  • la tiroxina è trasportata dalla thyroid binding globulin (TBG);
  • il cortisolo dalla cortisol binding globulin (CBP).

Struttura della tiroxina

Struttura della tiroxina


Ormoni (segue)

Il sistema endocrino umano produce una grande varietà di ormoni che permettono al corpo di:

  1. mantenere l’omeostasi: l’insulina e il glucagone mantengono costanti il livello di glucosio nel sangue;
  2. rispondere ad una grande varietà di stimoli esterni come ad esempio le catecolammine;
  3. seguire vari programmi ciclici e di sviluppo come ad esempio gli ormoni sessuali regolano il differenziamento, la maturazione sessuale, il ciclo mestruale, la gravidanza.
Struttura del cortisolo

Struttura del cortisolo


Ormoni idrofilici e lipofilici

Diversi ormoni possono controllare un singolo processo ad esempio almeno 4 ormoni sono coinvolti nella regolazione della concentrazione del glucosio plasmatico oppure un singolo ormone può regolare diversi processi come ad esempio il testosterone

Ormoni idrofilici: sono di natura proteica hanno il recettore sulla membrana; agiscono tramite 2° messaggero

  1. Sistema adenilato ciclasi/AMPciclico.
  2. Sistema del fosfatidilinositolo.
  3. Canali ionici al Ca++.
  4. Tirosina-chinasi.

Ormoni lipofilici steroidi e tiroidei

  • Molecole relativamente piccole (PM tra 300 e 800).
  • Non sono accumulati sotto forma di riserva, ma secreti direttamente dopo la loro sintesi.
L’ormone peptidico ossitocina

L'ormone peptidico ossitocina


Ormoni idrofilici e lipofilici (segue)

Durante il trasporto nel sangue sono legati a proteine specifiche:

  • hanno il recettore intracellulare;
  • agiscono attraverso la regolazione dell’espressione genica.
  1. ORMONI STEROIDEI
  2. ACIDO RETINOICO
  3. EICOSANOIDI
  4. IODOTIRONINE
Ormoni steroidei

Ormoni steroidei


Ormoni del pancreas

1. Glucagone:

  • ormone proteico costituito da 29 residui aminoacidici;
  • sintetizzato in forma di pre-ormone dalle cellule a del pancreas;
  • secreto in risposta a bassi livelli ematici di glucosio;
  • stimola il fegato a rilasciare glucosio attraverso la glicogenolisi e la gluconeogenesi;
  • stimola il tessuto adiposo a rilasciare acidi grassi attraverso la lipolisi.

2. Insulina: 

  • ormone proteico costituito da due catene peptidiche (catena A formata da 21 Aa e catena B da 30 Aa, unite da 2 ponti disolfuro);
  • sintetizzato come unica catena (proinsulina) tagliata in due dopo che si sono formati i ponti disolfuro;
  • secreto in risposta ad elevati livelli ematici di glucosio, stimola i muscoli, il fegato e le cellule adipose ad accumulare il glucosio sotto forma di glicogeno, proteine e grassi.
Ormoni secreti dal pancreas

Ormoni secreti dal pancreas


Ormoni del pancreas (segue)

La funzione principale dell’insulina è stimolare la fase sintetica del metabolismo, promuovendo:

  • assunzione di glucosio e aminoacidi in molti tessuti;
  • sintesi di glicogeno;
  • sintesi di acidi grassi e trigliceridi;
  • sintesi di proteine.
Sintesi dell’insulina

Sintesi dell'insulina


Ormoni che derivano da amminoacidi

Molti amminoacidi ed i loro metaboliti agiscono da neurotrasmettitori e partecipano ai processi di trasduzione del segnale.

1. Amminoacidi che fungono direttamente da neurotrasmettitori: glicina, glutammato, GABA (prodotto di decarbossilazione del glutammato)

2. Metaboliti di amminoacidi aromatici:

  • Istamina dall’istidina;
  • Serotonina dal triptofano;
  • Catecolammine (adrenalina, dopammina e noradrenalina) dalla tirosina.

Noradrenalina e adrenalina sono ormoni sintetizzati
dalla midollare del surrene e immagazzinate in vescicole di secrezione.
Agiscono attraverso recettori di superficie, producendo secondi messaggeri e mediano risposte fisiologiche a stress acuti.

L’adrenalina segnala una attività imminente.
Agisce principalmente sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato.

Struttura dell’adrenalina e noradrenalina

Struttura dell'adrenalina e noradrenalina


Trasduzione del segnale

Secondi messaggeri intracellulari e vie di trasduzione del segnale.
La trasduzione del segnale si verifica in due modi. Gli ormoni proteici e le catecolammine si legano a recettori localizzati sulla membrana citoplasmatica, dove si genera un segnale che regola varie funzioni cellulari, spesso modificando l’attività di un enzima. Gli ormoni steroidei e della tiroide interagiscono con recettori intracellulari formando con questi un complesso che rappresenta il segnale.

Recettori ormonali
I recettori ormonali sono proteine (spesso glicoproteine) capaci di riconoscere e legare l’ormone.
L’interazione tra ormone e recettore è estremamente specifica.
L’affinità di un recettore per il corrispondente ormone è molto elevata (10 –9 – 10-11 M).

Recettori di membrana
I recettori di membrana comprendono:

  1. Proteine che influenzano la sintesi di secondi messaggeri;
  2. Canali ionici;
  3. Proteine dotate di attività enzimatiche intrinseche.
Meccanismo di azione di ormone peptidico e ormone tiroideo

Meccanismo di azione di ormone peptidico e ormone tiroideo

Classificazione dei messaggeri e dei recettori

Classificazione dei messaggeri e dei recettori


I Recettori

Come funzionano i recettori

Come funzionano i recettori


I Recettori

In figura sono schematizzati differenti tipologie di recettori

In figura sono schematizzati differenti tipologie di recettori


Ormoni

Classificazione in base al meccanismo d’azione
Ormoni che legano recettori presenti sulla membrana plasmatica:
A. Il secondo messaggero è il cAMP;
B. Il secondo messaggero è il cGMP;
C. Il secondo messaggero è il calcio o il fosfatidilinositolo (o entrambi).
cAMP agisce da secondo messaggero per diverse molecole regolatrici.
La cascata della via dell’cAMP non comporta solo la trasduzione del segnale, ma anche una amplificazione: il complesso ormone-recettore può attivare circa 10 proteine Gs ognuna di queste può mantenere attiva l’Adenilato Ciclasi (AC) per un tempo (prima dell’idrolisi di GTP) tale da produrre circa 100 molecole di cAMP.
L’amplificazione risultante è di 103.

L’adenilato ciclasi catalizza la sintesi di cAMP da ATP

L'adenilato ciclasi catalizza la sintesi di cAMP da ATP


Ormoni (segue)

Una ulteriore amplificazione si verifica se la PKA fosforila più di una proteina (vedi figura nella pagina successiva).
Caratteristiche peculiari di questa via sono:

  • rapidità;
  • transitorietà.

La risposta allo stimolo ormonale (cAMP) avviene in pochi minuti (2-5) successivamente si ha una rapida diminuzione della concentrazione di cAMP.
Principali responsabili del rapido calo di [cAMP] sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i nucleotidi ciclici di cui ne esistono molte isoforme.
Le fosfodiesterasi degradano cAMP in AMP

Struttura del 5′-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). La fosfodiesterasi (PDE) idrolizza il cGMP a GMP

Struttura del 5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). La fosfodiesterasi (PDE) idrolizza il cGMP a GMP


Trasduzione del segnale

L’adrenalina si lega al suo recettore (beta adrenergico) ed innesca la trasduzione del segnale mediata da cAMP

L'adrenalina si lega al suo recettore (beta adrenergico) ed innesca la trasduzione del segnale mediata da cAMP


Adenilato ciclasi

Attività dell’adenilato ciclasi

Attività dell'adenilato ciclasi


Trasduzione del segnale

Le diverse fasi che comportano l’attivazione-inattivazione del GTP-GDP

Le diverse fasi che comportano l'attivazione-inattivazione del GTP-GDP


Ormoni

L’effetto degli ormoni è relativo ad un numero limitato di proteine: prevalentemente proteine di regolazione.
Nelle vie metaboliche esistono poche reazioni irreversibili con delta G << 0
Queste costituiscono le cosiddette tappe limitanti. La regolazione degli enzimi che catalizzano le reazioni delle tappe limitanti ha effetto sull’intera via metabolica
La regolazione enzimatica può avvenire per alterazione:

  • della attività catalitica (veloce);
  • della concentrazione dell’enzima (lenta).

La fosforilazione è il meccanismo di regolazione più diffuso nelle cellule eucariotiche.

Le proteine cinasi (PK) catalizzano la fosforilazione di residui di serina nella maggioranza dei casi (90%) e meno frequentemente di treonina e ancora più di rado di tirosina (0.1%).

Un ormone può avere effetti diversi in base alla cellula a cui si lega. Questi effetti dipendono:

  • dal tipo di recettore;
  • dal tipo di proteine G a cui è accoppiato il recettore;
  • dai bersagli enzimatici attivati da pKA nella cellula.

Trasduzione del segnale (segue)

(a) attivazione-inattivazione della PKA mediata da cAMP; (b) Immagine tridimensionale della PKA

(a) attivazione-inattivazione della PKA mediata da cAMP; (b) Immagine tridimensionale della PKA


Inositolo 1,4,5-trifosfato

I recettori adrenergici sono di 4 tipi (a1, a2, b1, b2). Questi recettori sono presenti in tessuti bersaglio diversi e mediano risposte differenti all’adrenalina. Inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3), diacilglicerolo (DAG) e Ca++ sono secondi messaggeri intracellulari. Per quanto riguarda invece il Ca2+ esso é coinvolto principalmente in due vie di segnalazione:

  • in cellule nervose, entra nella cellula attraverso canali ionici dopo la depolarizzazione della membrana plasmatica inducendo la secrezione di neurotrasmettitori nelle sinapsi;
  • oppure si ritrova in vie con recettori accoppiati a proteine G.

Lo schema generale prevede che una proteina G trimerica, chiamata Gq, attivi l’enzima fosfolipasi C (PLC), che scinde un fosfolipide di membrana, il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), in diacilglicerolo (DAG), che resta ancorato alla membrana, e inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3), libero al contrario di diffondersi in cellula. L’IP3 lega i canali per il Ca2+ presenti sul reticolo endoplasmatico, che si aprono e rilasciano lo ione; il rilascio è un processo a feed-back positivo, cioè si auto-incrementa, e termina quando entrano in azione fosfatasi per l’IP3 o il calcio viene pompato fuori dalla cellula.

La trasduzione del segnale IP3-DAG

La trasduzione del segnale IP3-DAG

Fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2)

Fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2)


Trasduzione del segnale

L’aumento di concentrazione attiva la calmodulina (CaM), una proteina che lega le proteine bersaglio modificandone lo stato. La meglio conosciuta è la CaM chinasi II: il legame alla calmodulina la rende attiva, si autofosforila e si mantiene tale anche dopo che la calmodulina si stacca, almeno finchè non intervengono fosfatasi. La CaM chinasi è largamente presente nel sistema nervoso, dove fosforila e quindi attiva l’enzima tirosina idrossilasi, che controlla la sintesi delle catecolamine. Il DAG, diversamente, co-attiva principalmente un’altra Ser/Thr chinasi, la proteina chinasi C (PKC), così chiamata perchè è dipendente dal Ca2+.
L’azione di PKC in genere porta all’aumento della trascrizione di specifici geni, in quanto può inibire una proteina che sequestra un fattore trascrizionale (esempio: NF-кB), oppure può innescare una cascata di chinasi (MAP chinasi) che infine fosforila e attiva sempre un fattore trascrizionale. Ci sono numerosi esempi di utilizzo della via di traduzione degli inositolo fosfolipidi, tra cui l’acetilcolina nel pancreas e la vasopressina nel fegato.

Fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), diacilglicerolo (DAG), e inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3)

Fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2), diacilglicerolo (DAG), e inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3)


Trasduzione del segnale (segue)

L’effetto comune finale dei secondi messageri è l’attivazione delle proteine chinasi.
Proteina chinasi A: attivata da cAMP
Proteina chinasi C: attivata dal diacilglicerolo
Proteine chinasi Calcio-calmodulina-dipendente: attivata dal Ca2+. Il Ca2+ si lega alla proteina Calmodulina ed il complesso attiva le proteine chinasi.

Il legame di CaM chinasi II alla calmodulina

Il legame di CaM chinasi II alla calmodulina


Trasduzione del segnale (segue)

Via di trasduzione del segnale mediata da fosfolipasi C, IP3, PKC

Via di trasduzione del segnale mediata da fosfolipasi C, IP3, PKC


Recettore dell’insulina

Il recettore dell’insulina è una proteina chinasi specifica per i residui di tirosina
Ha due tipi di subunità: α e β. La subunità a si trova sul lato extracellulare della membrana e si lega all’insulina. La subunità b attraversa la membrana. Quando l’ormone di lega alla subunità α le subunita  β si autofosforilano su residui di tirosina. Questi a loro volta, fosforilano le proteine bersaglio che sono substrati del recettore insulinico (IRS). Questi operano nella cellula come secondi messaggeri.

Il principale meccanismo di regolazione degli enzimi è rappresentato da una loro modificazione covalente cioè da una fosforilazione. Gli amminoacidi che possono essere fosforilati sono tre e sono quelli che hanno un gruppo –OH nella loro catena laterale: serina, treonina e tirosina. In realtà alcuni enzimi sono attivi se fosforilati altri se defosforilati. Gli enzimi che catalizzano il trasferimento di un gruppo fosforico dall’ATP all’enzima sono detti chinasi. La rimozione del gruppo fosforico è invece dovuta agli enzimi fosfatasi.

Recettore dell’insulina

Recettore dell'insulina


Recettore dell’insulina (segue)

Glucagone: determina la fosforilazione della glicogeno fosforilasi attivandola e la fosforilazione della glicogeno sintasi inattivandola; favorendo quindi la glicogenolisi ed il rilascio di glucosio.
Insulina: determina la defosforilazione della glicogeno fosforilasi inattivandola e la defosforilazione della glicogeno
sintasi attivandola; favorendo quindi la sintesi del glicogeno.

Il recettore dell’insulina: meccanismo di Trasduzione del segnale

Il recettore dell'insulina: meccanismo di Trasduzione del segnale


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