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Rita Santamaria » 15.Metabolismo del glicogeno


Glicogeno

Il glicogeno è un polimero di residui di glucosio uniti mediante legami α-1,4 glicosidici; ogni 10 residui si creano ramificazioni attraverso la formazione di legami α-1,6 glicosidici (Figura 1).

E’ presente nel citosol sotto forma di granuli, contenenti anche gli enzimi della sintesi, della degradazione e della regolazione.

Nei vertebrati il glicogeno si trova prevalentemente nel fegato e nel muscolo scheletrico.

Il glicogeno muscolare rappresenta un fonte di energia rapidamente utilizzabile che si esaurisce in meno di 1 ora durante uno sforzo muscolare intenso.

Il glicogeno epatico serve come riserva di glucosio per gli altri tessuti quando non è disponibile glucosio alimentare (nel periodo tra i pasti e nel digiuno).

Il glicogeno epatico si esaurisce in 12-24 ore.

Il glicogeno può essere introdotto anche con la dieta, ma la degradazione del glicogeno alimentare è diversa da quella del glicogeno di riserva ed avviene mediante reazioni di idrolisi.

Fig. 1 Struttura del glicogeno

Fig. 1 Struttura del glicogeno


Metabolismo del glicogeno

Il metabolismo del glicogeno consiste nella sua degradazione e sintesi.

La degradazione si svolge in 3 tappe:

  • Rottura dei legami α-1,4 glicosidici con rilascio di glucosio 1-fosfato.
  • Conversione del glucosio 1-fosfato in glucosio 6-fosfato.
  • Rottura dei legami α-1,6 glicosidici.

Anche la sintesi del glicogeno si svolge in 3 tappe:

  • Formazione di una forma attivata di glucosio (UDP-glucosio).
  • Addizione delle unità di UDP-glucosio alle estremità non riducenti presenti sulla molecola di glicogeno mediante formazione di legami α-1,4 glicosidici.
  • Formazione dei legami α-1,6 glicosidici per creare le ramificazioni.

Gli enzimi necessari per la degradazione e per la sintesi del glicogeno sono indicati in Figura 2.

Fig. 2 Enzimi del metabolismo del glicogeno

Fig. 2 Enzimi del metabolismo del glicogeno


Degradazione del glicogeno

La degradazione del glicogeno (glicogenolisi) richiede tre enzimi:

  • Glicogeno fosforilasi.
  • Enzima deramificante.
  • Fosfoglucomutasi.

La glicogeno fosforilasi scinde il legame α-1,4 glicosidico con l’intervento del fosfato inorganico (Pi), producendo una molecola di glicogeno accorciata di un residuo di glucosio e glucosio 1-fosfato (Figura 3).

Si tratta di una reazione di fosforolisi, energeticamente vantaggiosa perché parte dell’energia del legame glicosidico viene conservata nella molecola di glucosio 1-fosfato e non si deve consumare altro ATP per attivare il glucosio.

Il cofattore della glicogeno fosforilasi è il piridossalfosfato, un derivato della piridossina (vitamina B6), che con il suo gruppo fosforico promuove l’attacco del legame glicosidico da parte del gruppo fosfato.

La glicogeno fosforilasi catalizza la rimozione sequenziale di residui glicosidici a partire dalle estremità non riducenti, ma non è in grado di scindere il legame α-1,6 glicosidico.

Fig. 3 Rimozione dei residui di glucosio da parte della glicogeno fosforilasi. Da D.L. Nelson, M.M. Cox, Iprincipi di biochimica di Lehniger, Zanichelli, 4a edizione, 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 3 Rimozione dei residui di glucosio da parte della glicogeno fosforilasi. Da D.L. Nelson, M.M. Cox, Iprincipi di biochimica di Lehniger, Zanichelli, 4a edizione, 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.


Enzima deramificante

Quattro residui prima della ramificazione entra in azione l’enzima deramificante che possiede un’attività transferasica e un’attività α-1,6 glucosidasica (Figura 4).

L’attività transferasica sposta tre residui di glucosio dalla catena della ramificazione ad un’altra catena, lasciando un solo residuo di glucosio legato con legame α-1,6 glicosidico.

L’attività α-1,6 glucosidasica catalizza l’idrolisi del legame α-1,6 glicosidico rilasciando una molecola di glucosio.

Negli eucarioti queste due attività catalitiche fanno parte di uno stesso enzima bifunzionale.

Fig. 4 Azione dell’enzima deramificante

Fig. 4 Azione dell'enzima deramificante


Destino del glucosio 6-fosfato

Il glucosio 1-fosfato prodotto dell’azione della glicogeno fosforilasi viene convertito in glucosio 6-fosfato dalla fosfoglucomutasi.

Glucosio 1-fosfato ⇆ Glucosio-6P

Nel muscolo il glucosio 6-fosfato può entrare nella glicolisi.

Il fegato invece deve rilasciare il glucosio nel sangue per rifornire gli altri tessuti.

Per fare ciò è necessario un enzima idrolitico, la glucosio 6-fosfatasi.

La glucosio 6-fosfatasi è un enzima della gluconeogenesi, presente solo nel fegato e nel rene, che consente al glucosio di uscire dal fegato.

In figura 5 è schematicamente riportato il destino del glucosio 6-fosfato.

Fig. 5 Destino del glucosio 6-fosfato

Fig. 5 Destino del glucosio 6-fosfato


Regolazione del  catabolismo del glicogeno

L’enzima principale della glicogenolisi è la glicogeno fosforilasi, la cui attività è regolata da più meccanismi:

Regolazione allosterica.

Regolazione mediante modificazione covalente.

Entrambi i meccanismi di regolazione sono attivi sia nel fegato che nel muscolo scheletrico, ma con determinate differenze dovute al fatto che il muscolo produce energia per sé stesso, mentre il fegato rifornisce di glucosio l’intero organismo.

Regolazione allosterica

La glicogeno fosforilasi è un enzima allosterico costituito da 2 subunità uguali.

Esiste in due stati conformazionali:

  • conformazione T (meno attiva);
  • conformazione R (più attiva).

La transizione da uno stato conformazionale all’altro è influenzata dalla presenza di modulatori.

I modulatori allosterici sono diversi nel fegato e nel muscolo.

Nel muscolo scheletrico la glicogeno fosforilasi è attivata da AMP ed inattivata da ATP e glucosio 6-fosfato.

La regolazione nel muscolo è basata essenzialmente sulla carica energetica.

Nel fegato la glicogeno fosforilasi è inattivata dal glucosio.

Dopo un pasto ricco di carboidrati il glucosio è già presente nel sangue e non c’è necessità di degradare il glicogeno epatico per rifornire i tessuti di glucosio.

Regolazione mediante modificazioni covalenti

L’attività della glicogeno fosforilasi può essere regolata mediante fosforilazione.

Il residuo di serina in posizione 14 presente su entrambe le subunità dell’enzima può essere fosforilato ad opera di una fosforilasi chinasi.

I gruppi fosfato possono essere rimossi da una fosforilasi fosfatasi.

L’enzima non fosforilato è meno attivo ed è detto fosforilasi b.

L’enzima fosforilato è più attivo ed è detto fosforilasi a.

La regolazione dell’attività dell’enzima mediante fosforilazione è dipendente dagli ormoni glucagone, adrenalina e insulina.

Fig. 6 Regolazione della glicogeno fosforilasi mediante fosforilazione

Fig. 6 Regolazione della glicogeno fosforilasi mediante fosforilazione


Attivazione della degradazione del glicogeno

L’adrenalina, catecolammina rilasciata dalla midollare del surrene, stimola la degradazione del glicogeno nel muscolo (in misura minore nel fegato) per fornire glucosio per la contrazione muscolare. Il glucagone, ormone proteico secreto dalle cellule α del pancreas, stimola la degradazione del glicogeno nel fegato quando la glicemia è bassa. La cascata di eventi innescata nella cellula dall’ormone è la seguente (Figura 7):

  • L’adrenalina si lega al recettore di membrana sulla cellula muscolare, il glucagone al recettore di membrana sulla cellula epatica.
  • Il legame dell’ormone induce cambi conformazionali nel recettore che attivano una proteina G, costituita dalle subunità α, β, γ.

Quando la proteina G è inattiva la subunità α lega il GDP, quando è attiva lega il GTP. La subunità α con GTP legato si stacca dalle altre subunità e interagisce con l’adenilato ciclasi, proteina di membrana che sintetizza AMP ciclico (cAMP) a partire dall’ATP. Il cAMP attiva la proteina chinasi A (PKA). La PKA fosforila la fosforilasi chinasi.

La fosforilasi chinasi fosforila la glicogeno fosforilasi attivandola.

Fig. 7 Cascata enzimatica che regola la degradazione del glicogeno

Fig. 7 Cascata enzimatica che regola la degradazione del glicogeno


Interruzione del segnale

Quando l’ormone non è più presente tutta la via si interrompe:

  • Il GDP si lega alla proteina G, inattivandola.
  • La fosfodiesterasi converte il cAMP in ATP.
  • La proteina fosfatasi 1 (PP1) defosforila la fosforilasi chinasi e la glicogeno fosforilasi.

La glicogeno fosforilasi ritorna ad essere inattiva e la degradazione del glicogeno viene bloccata.

Sintesi di glicogeno

La sintesi di glicogeno ha luogo principalmente nel fegato e nel muscolo scheletrico.

Il punto di partenza della sintesi di glicogeno è il glucosio 6-fosfato, che deriva dal glucosio libero mediante fosforilazione da parte dell’esochinasi (nel muscolo) o della glucochinasi (nel fegato)

glucosio + ATP → glucosio 6-fosfato + ADP

Il glucosio 6-fosfato viene convertito in glucosio 1-fosfato dalla fosfoglucomutasi

glucosio 6-fosfato glucosio 1-fosfato

Il glucosio 1-fosfato viene convertito in UDP-glucosio, una forma attivata di glucosio, dalla UDP-glucosio pirofosforilasi

glucosio 1-fosfato + UTP UDP-glucosio + PPi

Il pirofosfato viene rapidamente idrolizzato da una pirofosfatasi.

L’UDP-glucosio è il donatore di unità di glucosio nella sintesi del glicogeno (Figura 8).

Fig. 8 Uridina difosfato glucosio (UDP-glucosio)

Fig. 8 Uridina difosfato glucosio (UDP-glucosio)


Allungamento della catena di glicogeno

La glicogeno sintasi catalizza il trasferimento di un residuo di UDP-glucosio ad una estremità non riducente di una molecola di glicogeno, formando il legame α-1,4 glicosidico (Figura 9).

La glicogeno sintasi non può formare i legami α-1,6 glicosidici delle ramificazioni.

Questi legami sono formati dall’enzima ramificante che catalizza il trasferimento di 6-7 residui di glucosio dall’estremità non riducente di una catena lineare di glicogeno al gruppo –OH del carbonio 6 di un residuo di glucosio della stessa o di un’altra catena (Figura 10).

Una volta formata la ramificazione la glicogeno sintasi può aggiungere altri residui glicosidici alla nuova ramificazione.

(Figure da: D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione, 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino).

Fig. 9 Reazione della glicogeno sintasi nella sintesi del glicogeno

Fig. 9 Reazione della glicogeno sintasi nella sintesi del glicogeno

Fig. 10 Formazione delle ramificazioni nella molecola di glicogeno

Fig. 10 Formazione delle ramificazioni nella molecola di glicogeno


Neo-sintesi del glicogeno

La glicogeno sintasi può solo allungare una catena preformata di glicogeno.

Per iniziare una nuova catena di glicogeno, quando tutto il glicogeno di riserva è esaurito, la glicogeno sintasi ha bisogno di un innesco.

La proteina glicogenina funziona da innesco e da catalizzatore per l’unione dei primi residui di glucosio.

La sintesi della nuova catena di glicogeno avviene a tappe (Figura 11):

  • Un residuo  di glucosio viene trasferito dall’UDP-glucosio al gruppo OH di un residuo di tirosina della glicogenina.
  • La glicogenina catalizza l’allungamento della catena mediante aggiunta di 7 residui di glucosio con formazione dei legami α 1-4 glicosidici.
  • La glicogeno sintasi allunga la catena di glicogeno.
  • L’enzima ramificante forma le ramificazioni (legame α 1-6 glicosidico).

La glicogenina è inglobata nei granuli di glicogeno.

Fig. 11 La neo-sintesi del glicogeno

Fig. 11 La neo-sintesi del glicogeno


Regolazione della sintesi di glicogeno

L’attività della glicogeno sintasi è regolata allostericamente e mediante modificazioni covalenti.

Regolazione allosterica

Glucosio-6-fosfato è modulatore positivo.

ATP è modulatore positivo.

AMP è modulatore negativo.

Regolazione mediante modificazione covalente

La glicogeno sintasi è fosforilata in più siti da diverse proteine chinasi, tra le quali la più importante è la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3).

La fosforilazione rende l’enzima inattivo, mentre la defosforilazione ad opera di fosfatasi lo attiva.

Questo tipo di regolazione è ormone dipendente.

Sintesi e degradazione del glicogeno: regolazione coordinata

La sintesi e la degradazione del glicogeno non avvengono contemporaneamente.

La cascata enzimatica innescata del glucagone e dall’adrenalina nel fegato e nel muscolo determina contemporaneamente la degradazione del glicogeno e il blocco della sintesi del glicogeno (Figura 12).

Un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo del glicogeno è svolto dalla proteina fosfatasi 1 (PP1) che inverte gli effetti della proteina chinasi A (PKA).

La PP1 defosforila la fosforilasi chinasi e la glicogeno fosforilasi, rendendole inattive.

La PP1 defosforila la glicogeno sintasi, rendendola attiva.

In definitiva, la PP1 stimola la sintesi del glicogeno e ne inibisce la degradazione (Figura 13).

Fig. 12 Controllo cooordinato della degradazione  e della sintesi del glicogeno

Fig. 12 Controllo cooordinato della degradazione e della sintesi del glicogeno

Fig.13 Ruolo della proteina fosfatasi 1 nel metabolismo del glicogeno

Fig.13 Ruolo della proteina fosfatasi 1 nel metabolismo del glicogeno


L’insulina stimola la sintesi del glicogeno

Dopo un pasto ricco di carboidrati i livelli di glucosio nel sangue (glicemia) aumentano.

Le cellule β del pancreas producono insulina, un ormone polipeptidico che si lega al recettore di membrana ad attività enzimatica (attività tirosina chinasica).

Il recettore si autofosforila e può fosforilare residui di tirosina di proteine bersaglio, tra cui i substrati del recettore dell’insulina (IRS).

Questi una volta fosforilati, attivano altre chinasi che a loro volta fosforilano la glicogeno sintasi chinasi, rendendola inattiva.

Conseguentemente, la glicogeno sintasi non può essere più fosforilata.

Inoltre, l’insulina attiva la proteina fosfatasi 1 (PP1) che defosforila la glicogeno sintasi, rendendola attiva.

La sintesi del glicogeno può quindi avvenire (Figura 14).

Fig. 14 Effetti dell’insulina sulla sintesi del glicogeno

Fig. 14 Effetti dell'insulina sulla sintesi del glicogeno


Controllo della glicemia

La concentrazione di glucosio nel sangue è regolata dagli ormoni (insulina, glucagone e adrenalina) che hanno effetti sui processi metabolici di molti tessuti (fegato, muscolo, tessuto adiposo).

Le vie metaboliche regolate da questi ormoni sono:

  • Glicolisi.
  • Gluconeogenesi.
  • Metabolismo del glicogeno.
  • Utilizzazione di altre fonti energetiche (es. acidi grassi).

Insulina

L’insulina è un ormone polipeptidico sintetizzato dalle cellule β del pancreas.

Viene rilasciata quando la concentrazione di glucosio nel sangue è alta (dopo un pasto ricco di carboidrati).

L’insulina abbassa la concentrazione di glucosio nel sangue.

L’insulina:

  • incrementa l’assunzione di glucosio da parte delle cellule;
  • stimola l’ossidazione del glucosio mediante la glicolisi;
  • stimola la conversione di glucosio in glicogeno nel fegato e nel muscolo;
  • stimola la sintesi di acidi grassi e triacilgliceroli nel fegato;
  • stimola la conservazione dell’eccesso di sostanze nutrienti in triacilgliceroli nel tessuto adiposo;
  • inibisce la degradazione del glicogeno nel fegato e nel muscolo;
  • inibisce la gluconeogenesi nel fegato;
  • inibisce l’utilizzazione degli acidi grassi come fonte energetica nel muscolo;
  • inibisce la mobilizzazione degli acidi grassi nel tessuto adiposo.

Glucagone

Il glucagone è un ormone polipeptidico sintetizzato dalle cellule α del pancreas.

Viene rilasciato quando la concentrazione di glucosio nel sangue è bassa (alcune ore dopo un pasto).

Il glucagone aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue.

Il glucagone:

  • stimola la gluconeogenesi nel fegato;
  • stimola la degradazione del glicogeno nel fegato;
  • stimola la produzione di corpi chetonici nel fegato;
  • stimola la mobilizzazione dei triacilgliceroli nel tessuto adposo;
  • inibisce la sintesi del glicogeno nel fegato;
  • inibisce la glicolisi nel fegato.

Adrenalina

L’adrenalina è un ormone amminoacidico derivante dalla tirosina che viene rilasciato dalla midollare del surrene quando c’è richiesta immediata di energia.

L’adrenalina:

  • stimola la degradazione del glicogeno nel muscolo e nel fegato;
  • stimola la gluconeogenesi nel fegato;
  • stimola la glicolisi nel muscolo;
  • stimola la mobilizzazione dei triacilgliceroli nel tessuto adiposo;
  • inibisce la sintesi del glicogeno nel muscolo e nel fegato.
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