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Giuseppe Castaldo » 22.I marcatori tumorali di più diffuso uso clinico


Antigene carcinoembrionario (CEA)

Il CEA è una glicoproteina di 180 kD, appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline, coinvolta nei meccanismi di riconoscimento intercellulare, quindi, cruciale nei processi regolatori della crescita e della differenziazione cellulare. Questo spiega perché è presente nel siero durante la vita fetale per poi scomparire quasi del tutto nella maggior parte degli individui adulti; si riscontra un aumento delle concentrazioni del CEA durante la vita adulta in presenza di processi proliferativi, soprattutto quelli a carico dei tessuti endodermici. Per queste caratteristiche il CEA è classificato tra gli antigeni onco-fetali.

Contributo in fase diagnostica: è ritenuto il marcatore più idoneo delle neoplasie maligne del tratto gastroenterico, senza tuttavia essere un marker con caratteristiche ideali, in quanto sono stati riscontrati livelli normali in oltre il 50% dei pazienti con cancro del colonretto e livelli elevati (> 5 ng/ml) sia in patologie non neoplastiche (malattie infiammatorie del colonretto, malattie epatiche croniche o acute), sia in assenza di condizioni patologiche specifiche (es., nei fumatori).

Contributo nel follow up: una elevazione del CEA in pazienti operati di cancro del colon-retto è predittiva di recidiva; un decremento dei livelli dopo terapia chirurgica suggerisce la radicalità dell’intervento. Pertanto. La valutazione del CEA deve essere effettuata ogni 3 mesi per 3 anni in pazienti affetti da cancro del colon-retto in stadi avanzati della malattia (presenza di metastasi). Protocolli che prevedono valutazioni seriali presentano benefici in termini di sopravvivenza se confrontati con follow-up meno intensivi.

Contributo nella prognosi: bassi livelli preoperatori sono associati ad un’evoluzione più favorevole della malattia rispetto a livelli più elevati.

Contributo nel monitoraggio terapeutico: utile nel tumore del polmone non microcitoma in fase avanzata.

Contributo come test di screening: non è utilizzabile, in quanto non è un marcatore molto sensibile.

Antigene ovarico CA 125

E’ una glicoproteina di 200 kD presente nell’epitelio celomatico e nei suoi derivati normali e neoplastici. Valori di riferimento: inferiori a 35 U/mL

Contributo in fase diagnostica: sono stati riscontrati livelli sierici elevati in oltre l’80% delle pz con carcinoma ovarico istologicamente confermato: con valori più elevati nell’istotipo sieroso rispetto al mucinoso e nelle fasi avanzate di malattia piuttosto che in quelle precoci.

Contributo nella diagnosi precoce: il dosaggio del CA 125 e l’esecuzione di ecografia delle pelvi è raccomandato per la diagnosi precoce del cancro dell’ovaio in donne con più di 50 anni che presentano dolore addominale persistente e non spiegabile in altro modo.

Contributo nel follow up: utile in pazienti trattate per ca ovarico: un incremento persistente è invariabilmente associato a una ripresa neoplastica.

Contributo nella prognosi: limitato, in quanto presenta bassa sensibilità diagnostica nelle pazienti con malattia minima residua (sono state riscontrate elevate concentrazioni solo nel 40% delle pazienti con malattia minima residua)

Contributo come test di screening: non è utilizzabile, in quanto non è un marcatore sensibile.

Antigene gastrointestinale CA 19.9 (GICA)

E’ un ganglioside (lacto-N-fucopentoso II con acido sialico) utilizzato preferenzialmente come marker tumorale nei tumori del tratto gastrointestinale, anche se occasionalmente sono stati riscontrati valori aumentati in presenza di tumori epiteliali, polmonari e mammari.

Valori di riferimento:

  • 40-49 anni 0,0 a 2,5 ng/mL
  • 50-59 anni 0,0 a 3,5 ng/mL
  • 60-69 anni 0,0 a 4,5 ng/mL
  • 70-79 anni 0,0 a 6,5 ng/mL

Contributo in fase diagnostica: è risultato positivo nell’80% dei pazienti con carcinoma pancreatico (anche in fase precoce) e nel 50-70% delle neoplasie gastrointestinali.

Contributo per la diagnosi differenziale: Può facilitare la diagnosi differenziale del tumore del pancreas e di quello dei dotti biliari dalle malattie pancreatiche di tipo infiammatorio, in particolare con la pancreatite cronica.

Contributo nel follow up: in pazienti con carcinoma colorettale e nell’individuazione delle recidive.

Contributo nel monitoraggio terapeutico: utilizzato per seguire la risposta al trattamento del tumore pancreatico.

Antigene prostatico specifico (PSA)

E’ una serin-proteasi di 28,4 kD dotata di attività enzimatica proteolitica simile a quella della chimotripsina; è prodotta dal tessuto prostatico (epitelio duttale e cellule acinari) con la finalità di fluidificare il liquido seminale.

Pur essendo organo-specifico, si riscontra sia nel tessuto prostatico sano che in quello neoplastico.

Si considerano elevati valori di PSA superiori a 4 ng/ml, anche se in assoluto non sono indicativi di carcinoma prostatico, poiché livelli minimi di PSA sono stati riscontrati anche nelle ghiandole periureterali maschili e femminili, nel citosol di tumori mammari positivi per la presenza di recettori progestinici, nonché nel latte materno.

Nel siero, è possibile trovare il PSA: in forma libera (PSA free) o legato a delle antiproteasi: i livelli di PSA libero possono elevarsi in soggetti con patologia prostatica benigna, questo accade meno, in rapporto al PSA totale, nel carcinoma prostatico.

Pertanto il rapporto PSAfree/PSAtotale è stato introdotto nella diagnostica del carcinoma prostatico quando i valori del PSA non sono particolarmente elevati.

Antigene prostatico specifico (PSA)

Contributo in fase diagnostica: ha un ruolo nella diagnosi precoce del ca prostatico: se la concentrazione plasmatica è superiore a 20ng/ml un nodulo prostatico ha elevate probabilità di essere neoplastico; mentre, valori compresi tra 4 e 20 si riscontrano anche in caso di ipertrofia o adenoma prostatico (falsi positivi).

Tuttavia non è stato dimostrato che la diagnosi precoce del ca. prostatico in una popolazione si traduca in un aumento di sopravvivenza di quella popolazione.

Contributo nella diagnosi differenziale: non può essere utilizzato, in quanto non permette di discriminare l’adenoma dal carcinoma prostatico.

Contributo nel follow up: è un indicatore fondamentale: nel monitoraggio del pz con diagnosi di ca prostatico e nel monitoraggio della risposta alla terapia antiblastica.

Contributo nella prognosi: il tempo di dimezzamento ematico del PSA dopo prostatectomia radicale è compreso tra 22 e 23 ore; se i valori di PSA non si normalizano nei tempi previsti è ragionevole sospettare la presenza di malattia minima residua.

Contributo come test di screening: non raccomandato.

Alfa 1-fetoproteina (AFP)

È una glicoproteina di 64 kD, che presenta una elevata omologia strutturale, chimico-fisica e immunologica con l’albumina.
Viene fisiologicamente sintetizzata durante lo sviluppo embrionale e fetale dal sacco vitellino, dal fegato e in quantità minori dal tratto gastroenterico. Dopo l’8° mese di gravidanza la concentrazione di AFP decresce rapidamente e raggiungono le concentrazioni tipiche dell’adulto a circa un anno di età (15-20 ng/ml).
Presenta una funzione biologica di trasporto, essendo in grado di legare numerosi substrati, in particolare gli acidi grassi. Per contro, è stata dimostrata la presenza di recettori specifici ad elevata affinità per l’AFP su eritroblasti, cellule nervose, pancreatiche, cardiache e renali dell’embrione e del feto.
L’attivazione della sintesi dell’AFP e del suo recettore nelle cellule in fase replicativa potrebbe essere spigata proprio considerando la sua azione di trasporto, poiché le cellule in crescita necessitano di un maggiore apporto di acidi grassi e lipidi, ai fini del metabolismo energetico e della costruzione delle membrane plasmatiche.

Contributo in fase diagnostica: sono stati riscontrati livelli ematici elevati nel 50-80% dei pazienti con ca epatocellulare e in tutti i pz con teratomi maligni.
Occasionalmente un aumento è stato osservato anche in alcuni pz con metastasi nel fegato e con epatite in fase acuta (rigenerazione)
Contributo dell’AFP nel monitoraggio dei soggetti a rischio: il National Comprensive Cancer Network raccomanda il dosaggio dell’AFP e l’ecografia addominale ogni 6 mesi nei pazienti portatori del virus dell’epatite B (HBsAg+) o C ad alto rischio di sviluppare epatocarcinoma.
Contributo nel monitoraggio: dosaggio dell’AFP nei pazienti portatori del virus dell’epatite B (HBsAg+) ad alto rischio di sviluppare epatocarcinomi.

Gonadotropina corionica (hCG)

È una glicoproteina sialilata, di 48 kD, normalmente secreta dal sinciziotrofoblasto durante la gravidanza. E’ composta da due subunità alfa e beta: la catena alfa è comune agli ormoni luteotropo (LH) e follicolo stimolante (FSH), e la catena beta che presenta sequenze strutturali peculiari. I livelli di hCG sono aumentati fisiologicamente in gravidanza.

Valori di riferimento: premenopausa <5UI/l; postmenopausa <10 UI/l
L’HCG è un marcatore dei tumori germinali dell’ovaio e del testicolo e ha la stessa importanza clinica dell’AFP (dosaggio in associazione).

Contributo in fase diagnostica: marcatore strettamente specifico del tessuto sinciziotrofoblastico e pertanto dimostra un’efficacia diagnostica elevata: livelli sierici di beta hCG al di sopra di 5 mUI/ml (al di fuori di una gravidanza) sono indice di coriocarcinoma.
Contributo nel follow up: le variazioni dei livelli sierici del marcatore sono consensuali con la risposta al trattamento ed eventuali innalzamenti, osservati in pazienti trattati con chirurgia radicale, indicano la presenza di malattia occulta residua.
Contributo nella prognosi: livelli superiori a 100 mUI/ml, indipendentemente dallo stadio della malattia e dal trattamento, depongono per un’evoluzione sfavorevole.
Contributo dell’alfa-feto proteina e dell’hCG nel monitoraggio terapeutico: In pazienti affetti da tumori della linea germinale, le linea guida raccomandano di iniziare un nuovo ciclo di terapia in presenza di innalzamento dei livelli di AFP e hCG anche in assenza di evidenze strumentali di progressione di malattia.

Enolasi Neuronale Specifica (NSE)

È un enzima glicolitico citoplasmatico. prodotto dal sistema nervoso centrale e perifierico e dal tessuto neuroendocrino.

Esistono tre diversi isoenzimi caratterizzati da tre subunità: alfa, beta e gamma. L’esenzima alfa-alfa si trova nel fegato, quello beta-beta nel muscolo scheletrico e quelli alfa-gamma e gamma-gamma nelle cellule neuronali.

Le subunità gamma, soprattutto nella forma gamma-gamma, si trovano nelle cellule neuroendocrine sia di derivazione endodermica (stomaco, intestino, polmoni) sia della cresta neurale (midollare del surrene, cellule C della tiroide ecc.) e nelle cellule dell’adenoipofisi.

Valori di riferimento: <12 _g/l

I valori della NSE sono fortemente correlati alla massa tumorale e al numero di metastasi. Il dosaggio dell’enzima trova le sue applicazioni più importanti in campo oncologico in corso di neuroblastoma e di microcitoma polmonare.

Contributo in fase diagnostica: La NSE rappresenta un importante marcatore anche per il neuroblastoma (sensibilità 90% e specificità 85%) e più in generale per i tumori del sistema neuroendocrino.

Contributo nella prognosi: utilizzato per formalare una valutazione prognostica nel microcitoma.

Contributo nel monitoraggio terapeutico: utilizzato per seguire la risposta al trattamento del microcitoma.

Marcatori dei tumori tiroidei

Tireoglobulina (TG)
Valori di riferimento: 5-25 ng/ml
È una glicoproteina costituita da due subunità identiche, che rappresenta oltre il 50% delle proteine totali prodotte dalle cellule tiroidee, nel lume follicolare, in quanto è essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei. E’ presente in circolo a basse concentrazioni (3-30 ng/ml), e sono stati riscontrati valori aumentati anche in patologie non neoplastiche quali ipertiroidismo, gozzo multinodulare, tiroiditi acute e croniche, tireotossicosi, nonché in alcuni stati fisiologici quali gravidanza e periodo neonatale.

Contributo in fase diagnostica: E’ un importante marcatore delle neoplasie tiroidee, soprattutto quando si riscontra un nodulo tiroideo (sia maligno che benigno). Valori particolarmente elevati (>550 ng/ml) si riscontrano soprattutto nei tumori differenziati della tiroide, in presenza di metastasi ossee o polmonari.

Contributo nel follow up: il dosaggio della tireoglobulina, in associazione alla scintigrafia ossea, si effettua in pazienti in cui è stata asportata la tiroide, poiché dopo tiroidectomia i valori di TG devono scendere al di sotto dei 2 ng/ml:la persistenza di livelli elevati di tireoglobulinaindica presenza di metastasi, mentre livelli elevati nel tempo suggeriscono la ripresa della malattia.

Contributo nella prognosi: Se la ghiandola tiroidea non è stata asportata, il dosaggio del marcatore è necessario per monitorare l’andamento della malattia durante e dopo la cura.

Calcitonina

Calcitonina (CT)
È un ormone polipeptidico, normalmente prodotto dalle cellule C o parafollicolari della tiroide. Svolge come antagonista del PTH la sua azione ormonale sul ricambio del calcio e del fosforo contenuti nel tessuto osseo.

E’ un indicatore del tumore midollare della tiroide.

Contributo in fase diagnostica: L’incremento dell’ormone in circolo si può avere anche nella fase preclinica della neoplasia.

Contributo in fase di screening: Per la diagnosi della forma familiare del tumore midollare della tiroide (10-20% dei casi) è possibile effettuare prove di stimolazione con cloruro di calcio, pentagastrina o glucagone, che daranno risultai positi in soggetti affetti.

Contributo nel follow up: nel monitoraggio dell’andamento della malattia, infatti, permette di evidenziare l’eventuale presenza di recidive, anche precoci.

I materiali di supporto della lezione

Gaw. A. Biochimica Clinica, Milano, Elsevier Masson, 2007

L. Spandrio, Biochimica Clinica, Sorbona, 2000

L. Sacchetti, Medicina di laboratorio e diagnostica genetica, Sorbona, 2007

G. Federici, Medicina di laboratorio, Milano, Mc Graw Hill, 2008

Zatti, Medicina di laboratorio, Napoli, Idelson-Gnocchi, 2006

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