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Leonardo Pace » 26.La Terapia con Radionuclidi


La Terapia con Radionuclidi

Principi della Terapia con Radionuclidi

Radioterapia e terapia con radionuclidi
Obiettivi e metodo
Scelta del radiofarmaco e del radionuclide
Principali applicazioni:

  • Terapia delle Patologie Tiroidee
  • La Terapia con Radionuclidi delle Metastasi Ossee
  • La Terapia con Analoghi Marcati della Somatostatina
  • La Terapia con Anticorpi Monoclonali Radiomarcati

La Terapia con Radionuclidi


La terapia con Radionuclidi

Obiettivi

Dose al tumore sufficiente per uccidere le cellule tumorali.
Dose minima o nulla ai tessuti sani.

La terapia con Radionuclidi

Metodo

Uso di un radiofarmaco non sigillato

Veicolo (sostanza non radioattiva ) + Radionuclide = Radiofarmaco

La terapia con Radionuclidi

Scelta del radiofarmaco

Veicolo appropriato (caratteristiche biologiche)

Radionuclide appropriato (caratteristiche fisiche)

La terapia con Radionuclidi


La terapia con Radionuclidi delle patologia tiroidee

La terapia con Radionuclidi delle patologia tiroidee

Premessa

‘40: 131I impiegato a scopo terapeutico in pazienti affetti da ipertiroidismo

131I caratteristiche ottimali:

  • attivamente captato dalle cellule follicolari
  • particelle β con percorso medio di 0.8 mm
  • fotoni γ per imaging
  • emivita di 8 giorni

Efficacia e sicurezza: validate

Farmacodinamica


Radiobiologia

Iodio-131

  1. Danno al DNA
  2. Disfunzione cellulare
  3. Morte cellulare

Le particelle β non penetrano profondamente nei tessuti e non fuoriescono dalle sedi di captazione

Dosi elevate di 131I possono essere somministrate senza danno per i tessuti circostanti

Il Trattamento con 131I – Dell’Ipertiroidismo

Obiettivo terapeutico: riportare il paziente ad uno stato di eutiroidismo con o senza terapia sostitutiva

  • remissione permanente dall’ipertiroidismo
  • rimuovere l’autonomia funzionale della ghiandola tiroidea
  • ridurre il volume della ghiandola tiroidea

Indicazioni

  • Morbo di Basedow
  • Gozzo tossico multinodulare
  • Adenoma tossico
  • Gozzo non tossico multinodulare/diffuso – rhTSH (0.1 mg)

80% – 90% risponde ad una singola dose di 131I

Morbo di Basedow

Valida opzione terapeutica
spesso è il trattamento di prima scelta
(anche in età pediatrica, Krassas GE Eur J Endocrinol 2004)

Indicata nei pazienti:

  • Con ipertiroidismo recidivante, non più “responders” ai farmaci antitiroidei
  • Scarsa compliance al trattamento farmacologico e/o chirurgico
  • Elevati TRAb e concomitante oftalmopatia

Morbo di Basedow e Oftalmopatia

  • Indicazione caratteristica, peculiare
  • Rimozione degli antigeni comuni tra tessuto tiroideo e tessuto retro-orbitario (patogenesi della oftalmopatia basedowiana)
  • Possibile peggioramento dell’oftalmopatia (particolarmente nei casi di grave ipertiroidismo e con TRAb e/o TSI elevati)
  • Prevenzione con concomitante terapia steroidea (prednisone 0.5 mg/kg con posologia “decrementale” in 2 mesi) e con rimozione di fattori di rischio (fumo)

GMNT ed Adenoma Tossico

  • Opzione terapeutica di elezione, come la tiroidectomia
  • Opzione terapeutica nei casi di ipertiroidismo “refrattario” alla tiroidectomia parziale
  • Nei pazienti con adenoma tossico è opportuno effettuare il trattamento nella fase di inibizione del restante parenchima

Controindicazioni

Assolute

Fondato sospetto di malignità
Gravidanza in atto:

  • 131I distrugge la ghiandola tiroidea
  • dosi superiori al limite di dose efficace di 1 mSv (ERCP 100)

Allattamento: il lattante riceverebbe dosi efficaci superiori ad 1 mSv (Mountford, 1997)

Relative:

  • incontinenza urinaria non gestibile
  • “ipertiroidismo incontrollabile”
  • orbitopatia in fase attiva

Preparazione del paziente

  • Visita preliminare: storia clinica ed esame fisico
  • Diagnostica di laboratorio e Imaging (Scintigrafia e US)
  • Curva di captazione del radioiodio
  • Consenso Informato
  • modulistica al paziente su come ridurre l’esposizione all’irradiazione ed eventuale contaminazione dei familiari e del pubblico in genere
  • sospensione dell’assunzione per un congruo periodo, prima della terapia, di alcuni prodotti contenenti iodio

Procedure di Somministrazione

Il trattamento può essere eseguito in regime ambulatoriale

Attività somministrata < 600 MBq

  • La somministrazione di radioiodio deve essere effettuata sotto la responsabilità del medico nucleare
  • Per os (capsule o soluzione liquida)
  • Per via endovenosa (nei pazienti con vomito o non collaboranti)

Effetti indesiderati

Precoci e tardivi

  • Lieve e transitoria tumefazione del collo
  • Lieve scialoadenite
  • Lieve o severa recrudescenza delle aritmie ipercinetiche
  • Ipotiroidismo (maggiore incidenza nelle forme diffuse)
  • Incidenza di ipotiroidismo inferiore nel gozzo nodulare tossico
  • Graves’-like disease nei pazienti trattati per GNT (Custro N. J Endocrinol Invest 2003)
  • Effetto carcinogeno modesto
  • Trascurabile rischio genetico

Follow-Up a 3 anni


Incidenza di Graves dopo 131-I in 2100 pazienti


Incidenza di Graves dopo 131-I in 2100 pazienti


Follow-up

  • Eventuale trattamento tireostatico di supporto nell’ipertiroidismo resistente prima di eventuale II dose
  • Controllo del profilo ematico tiroideo già a 45 giorni post RTM
  • Monitoraggio stretto del paziente
  • Controllo clinico-laboratoristico a 3 mesi post RTM
  • Successivi controlli seriati nel tempo (ogni 6 mesi)

Follow-up


Follow-up


La terapia con Radionuclidi

Analisi nei Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

  • 1% dei tumori maligni umani
  • incidenza 0.5 – 10 per 100.000 per anno
  • CTD è la più frequente neoplasia endocrina
  • impatto socio-sanitario significativo
  • prevalenza ≥ a quella del mieloma, del LH e dei Ca dell’esofago o della laringe

Carcinoma Differenziato della Tiroide

  • 50% incremento di incidenza negli ultimi 30 anni
  • Sopravvivenza a 10 anni:
    • 93% papillare
    • 85% follicolare
  • Rate di recidive: 35%

Carcinoma Differenziato della Tiroide


1948, Primo trattamento con 131-I del CDT (JCEM 8: 423, 1948)

Da allora le maggiori conoscenza sulle proprietà biofisiche dello 131I e sulla biocinetica intracellulare tiroidea dello iodio hanno in parte modificato le modalità di trattamento e le applicazioni.

Dosimetria

  • Nessuna sequela per l’irradiazione del midollo osseo (la dose al sangue ed al midollo è << 2 Gy dopo singolo trattamento)
  • Non vi è evidenza di fibrosi polmonare in pazienti con metastasi parenchimali diffuse che presentino 2.95 GBq (80 mCi) di attività totale corporea a 48 h dopo la somministrazione
  • È possibile una stima della “lesion dosimetry”

Effetti indesiderati della Terapia con 131I

Effetti Precoci: minimi e transitori

  • Dolorabilità alla loggia tiroidea (residuo: prednisone 25 mg/die x 7)
  • Anomalie o perdite temporanee del gusto (25 -50%)
  • Nausea e vomito (< 1%)
  • Scialoadenite (stimolo salivazione a 1-2 ore da 131I)
  • Altri rari (xeroftalmia, crisi tireotossica,…)

Effetti indesiderati della Terapia con 131I

Effetti Tardivi

  • Rischio di secondo carcinoma o leucemia molto limitato
    • (rischio relativo stimato: 1.2 con CI:1.0-1.4)
    • intervallo tra somministrazioni 1 anno
    • dose totale < 30 GBq (800 mCi)
  • Nessun incremento di malformazioni nella progenie
    • concepimento > 6 mesi
  • La fertilità femminile non è compromessa
  • Riduzione della funzione testicolare < 10% dei pazienti
    • idratazione

Effetti indesiderati della Terapia con 131I

Se una donna in gravidanza è stata comunque sottoposta a terapia con 131I o se il concepimento avviene dopo la terapia ma prima del termine di 6 mesi, il fisico ed il medico specialista dovranno valutare la dose

< 100 mSv l’aborto non è da prendere in considerazione.

Indicazioni

  • Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico
  • Terapia delle recidive loco-regionali
  • Terapia delle metastasi a distanza
  • Terapia palliativa di metastasi
  • Tg elevata e WBS con Iodio negativo

Ablazione del residuo tiroideo Rationale

  • Misura Tg nel Follow-Up
  • Stadiazione
  • Multifocalità o microresidui neoplastici
  • Riduzione delle recidive loco-regionali

Ablazione del residuo tiroideo Rationale


Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Indicazioni (SIE-AIMN-AIFM)

  • NO: soggetti a basso rischio: Carcinomi papillari monofocali senza metastasi linfonodali o a distanza (pT1aN0M0)
  • SI: soggetti a medio-alto rischio: tutti i CTD con stadiazione superiore al pT1aN0M0, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive del carcinoma papillare e le neoplasie scarsamente differenziate in tutti gli stadi.

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Scelta della Dose

Dipende sostanzialmente dall’entità del residuo

  • attività elevate (≥ 3.7 GBq [≥ 100 mCi] ) aumentano la probabilità di successo del trattamento – in particolare nei casi con residui tiroidei di volume relativamente elevato – e potrebbe consentire una maggiore efficacia della terapia a livello di micrometastasi occulte.
  • attività basse (1.1 – 2.2 GBq [30-60 mCi]) sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e presenta il vantaggio di ridurre l’incidenza degli effetti indesiderati e di limitare la durata del ricovero.

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Scelta della Dose


Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Scelta della Dose


Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico rhTSH

  • L’uso del TSH ricombinante umano (rhTSH) a scopo diagnostico ha indotto a considerarne l’utilizzo anche per l’ablazione
  • Ci sono evidenze di una efficacia “ablativa” simile tra rhTSH e sospensione della L-Tiroxina

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico rhTSH


Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo

A 6 – 12 mesi dalla terapia con 131I – TSH stimolato

Ablazione completa del tessuto tiroideo:

  • valore indosabile Tg
  • negatività di WBS 131I

Minime aree di captazione cervicale residua (tessuto tiroideo normale) non hanno rilevanza clinica.

Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo


Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo


Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo


Follow-Up

SCOPO:

  • mantenere terapia sostitutiva/soppressiva adeguata alle caratteristiche del paziente
  • identificare precocemente la comparsa di recidive e/o metastasi della malattia
  • rilevare gli eventuali effetti indesiderati tardivi della terapia radiometabolica

Follow-Up

  • Scintigrafia “total body” con 131I (WBS)
  • U.S. del collo
  • Dosaggio della tireoglobulina sierica (AbTg)

TSH STIMOLATO

Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


Follow-Up


La terapia con Radionuclidi

La terapia con Radionuclidi  (del Dolore) delle metastasi ossee

Metastasi Ossee

  • Quasi tutte le neoplasie primitive possono dare luogo a metastasi ossee
  • Le metastasi ossee sono comuni in pazienti con carcinoma della prostata, mammella e polmone
  • Circa 55 nuovi pazienti con cancro prostatico e 114 con cancro della mammella su 100000 soggetti sono individuati nel mondo per anno
  • Nell’80% di questi pazienti vengono rinvenute metastasi ossee all’autopsia
  • L’osso può essere l’unica sede di metastasi
  • Abitualmente multiple e diffuse
  • Più del 50% sono rinvenute nello scheletro assile
  • Il più importante sintomo è il dolore
  • NOTA: Molti di questi pazienti vivono per molti anni anche dopo la scoperta delle metastasi ossee

Effetti locali delle metastasi ossee

  • Aumentata distruzione ossea (Osteolitica)
  • Aumentata formazione ossea (Osteosclerotica)
  • Microscopicamente non ci sono differenze qualitative
  • Nella grande parte dei casi la formazione di osso avviene sul versante della distruzione
  • L’evidenza radiologica/scintigrafica riflette meramente il processo che predomina

Cause di dolore osseo

  • 50-60% dei pazienti con tumore osseo
  • Infiltrazione tumorale
  • Espansione delle membrane periostali (riccamente innervate con nocicettori)
  • Stimolo delle terminazioni nervose endoteliali da parte di prostaglandine, Tumor Necrotizing Factors (TNF) e bradichine rilasciate dal processo osteolitico
  • Instabilità meccanica (rimaneggiamento osseo)
  • Invasione del tumore dall’osso nelle strutture neurologiche

Management del dolore osseo

Gli obiettivi chiave sono:

  • alleviare o rimuovere il dolore
  • migliorare la qualità di vita

La totalità dei trattamenti adottati per ciascun tipo di neoplasia primitiva è sempre il primo passo nel management del dolore da metastasi ossee

Management del dolore osseo


Management del dolore osseo


Management del dolore osseo


Management del dolore osseo


Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

  • Produzione e trasporto semplici
  • Stabilità in vitro e in vivo
  • Emissione β con E max > 0.8 MeV e < 2.0 MeV
  • Captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al tessuto osseo normale
  • Biodistribuzione prevedibile dalla sc. ossea
  • Rapida eliminazione della quota non fissata

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

  • t 1/2 fisico > t 1/2 biologico
  • t 1/2 adeguato, per erogare una dose utile al bersaglio, limitando la mielotossicità
  • Alta percentuale di risposte efficaci
  • Inizio precoce degli effetti terapeutici e prolungata risposta
  • Somministrazione semplice (non invasiva)
  • Trattamento ripetibile
  • Assenza di limitazioni radioprotezionistiche

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee


Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee


Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee


Effetti collaterali precoci

“Pain-flair phenomenon”: in circa 5-15% dei casi aumento transitorio del dolore 24-48 ore dopo l’iniezione

Tale sintomo è temporaneo, rappresenterebbe una reazione “infiammatoria” causata dall’irradiazione, ed è considerato un’indicatore di risposta “positiva” al trattamento

Effetti tardivi – Mielotossicità

  • Modesta mielotossicità transitoria, a carico delle piastrine e poi dei leucociti
  • I tempi d’inizio, durata e ritorno alla normalità della crasi ematica sono correlati alle condizioni dell’individuo ed all’attività radiobiologica del radiofarmaco
  • La depressione midollare ha inizio dopo 2 settimane, nadir a 4-6 settimane, con lento recupero a 3-6 mesi
  • La soppressione midollare è dose-dipendente e risulta cumulativa per ripetute somministrazioni o combinazioni con altri trattamenti mielotossici
  • La depressione midollare radioindotta può essere aggravata dalla “sostituzione midollare”, per progressione della malattia

Effetti tardivi – Mielotossicità


Effetti tardivi – Mielotossicità


Effetti tardivi – Mielotossicità


Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: 89Sr

Costo-efficacia

  • Costo di una Dose: euro 2000
  • Risparmio (vs placebo): euro 5000

Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: 89Sr

Linee Guida

  • Valutazione ematologica (settimanale)
  • Evitare effetti cumulativi con altre terapie (>12 settimane)
  • Captazione ridotta in radioterapia esterna
  • Discontinuare difosfonati 24-48 ore prima (riducono captazione)
  • e.v. lenta (>30 sec) 1.5-2 MBq/kg (150 MBq)

Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: 89Sr


Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: 89Sr


Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: 89Sr


La terapia con analoghi radiomarcati della somatostatina

La Somatostatina

  • Ormone peptidico di 14 amino acidi presente nel SNC, nel tratto GE e in molte cellule di origine neuroendorcrina ma anche in altre cellule (linfociti)
  • La somatostatina ha effetti inibitori sulla secrezione di diversi ormoni (ormone della crescita, insulina, glucagone e gastrina)
  • I recettori della somatostatina (5 tipi) sono glicoproteine di membrana

La Somatostatina

  • Alte concentrazioni di sst2 sono espresse in vari tumori: neuroendocrini, SNC, mammella, linfomi
  • Presenti anche nei vasi peritumorali, possibile risposta anti-angiogenica

La Somatostatina e i suoi Analoghi

  • Emivita plasmatica circa 3 min. dopo e.v.
  • Veloce degradazione enzimatica
  • Gli Analoghi sono più resistenti agli enzimi
  • Octreotide (Sandostatin or SMS 201-995 )
  • Lanreotide (BIM23014)
  • Vapreotide (RC-160)
  • Effetti benefici sulle caratteristiche sintomatiche dei tumori neuroendocrini

Terapia

  • In-111 Octreotide
  • Y-90 Octreotide (DOTATOC)
  • Y-90 Octreotate (DOTATATE)
  • Lu-177 Octreotide
  • Lu-177 Octreotate

Indicazioni

Masse primitive e metastatiche con alta concentrazione di SSTR2 localizzate alla scintigrafia con 111In-octretide scintigraphy (non candidati alla chirurgia – non responders alla chemioterapia)

Trials Clinici

  • Tumori Neuroendocrini
  • Carcinoma Mammario
  • Carcinoma Polmonare a Piccole Cellule
  • Tumori SNC (brachitherapia)
  • Timoma

Prospettive

  • Tiroide (non iodio captanti)
  • Fegato
  • Melanoma

La Somatostatina


La Somatostatina


La Somatostatina


La Somatostatina


La Somatostatina


La Somatostatina


La Somatostatina


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)

L’Esempio dei Linfomi non Hodgkin

La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


La terapia con anticorpi monoclonali radiomarcati o Radioimmunoterapia (RIT)


Conclusioni

Elementi basilari del ragionamento e questioni su cui riflettere:

  • differenze sostanziali tra radioterapia con fasci esterni e terapia con radionuclidi
  • radiofarmaco e radionuclide ideale
  • principali applicazioni

Hanno contribuito con il loro materiale didattico

  • Prof. Alberto Cuocolo
  • Prof. Silvana Del Vecchio
  • Dott. M. Imbriaco
  • Dott. Pier Paolo Mainenti
  • Dott. M. Romano

Si ringrazia in modo particolare Dott. Ernesto Soscia.

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