La Terapia con Radionuclidi, Leonardo Pace « Corso Integrato di Diagnostica per Immagini « Medicina e Chirurgia

La Terapia con Radionuclidi

Principi della Terapia con Radionuclidi

Radioterapia e terapia con radionuclidi
Obiettivi e metodo
Scelta del radiofarmaco e del radionuclide
Principali applicazioni:

Terapia delle Patologie Tiroidee
La Terapia con Radionuclidi delle Metastasi Ossee
La Terapia con Analoghi Marcati della Somatostatina
La Terapia con Anticorpi Monoclonali Radiomarcati

La Terapia con Radionuclidi

La terapia con Radionuclidi

Obiettivi

Dose al tumore sufficiente per uccidere le cellule tumorali.
Dose minima o nulla ai tessuti sani.

La terapia con Radionuclidi

Metodo

Uso di un radiofarmaco non sigillato

Veicolo (sostanza non radioattiva ) + Radionuclide = Radiofarmaco

La terapia con Radionuclidi

Scelta del radiofarmaco

Veicolo appropriato (caratteristiche biologiche)

Radionuclide appropriato (caratteristiche fisiche)

La terapia con Radionuclidi

La terapia con Radionuclidi delle patologia tiroidee

Premessa

‘40: ¹³¹I impiegato a scopo terapeutico in pazienti affetti da ipertiroidismo

¹³¹I caratteristiche ottimali:

attivamente captato dalle cellule follicolari
particelle β con percorso medio di 0.8 mm
fotoni γ per imaging
emivita di 8 giorni

Efficacia e sicurezza: validate

Farmacodinamica

Radiobiologia

Iodio-131

Danno al DNA
Disfunzione cellulare
Morte cellulare

Le particelle β non penetrano profondamente nei tessuti e non fuoriescono dalle sedi di captazione

Dosi elevate di ¹³¹I possono essere somministrate senza danno per i tessuti circostanti

Il Trattamento con ¹³¹I – Dell’Ipertiroidismo

Obiettivo terapeutico: riportare il paziente ad uno stato di eutiroidismo con o senza terapia sostitutiva

remissione permanente dall’ipertiroidismo
rimuovere l’autonomia funzionale della ghiandola tiroidea
ridurre il volume della ghiandola tiroidea

Indicazioni

Morbo di Basedow
Gozzo tossico multinodulare
Adenoma tossico
Gozzo non tossico multinodulare/diffuso – rhTSH (0.1 mg)

80% – 90% risponde ad una singola dose di ¹³¹I

Morbo di Basedow

Valida opzione terapeutica
spesso è il trattamento di prima scelta
(anche in età pediatrica, Krassas GE Eur J Endocrinol 2004)

Indicata nei pazienti:

Con ipertiroidismo recidivante, non più “responders” ai farmaci antitiroidei
Scarsa compliance al trattamento farmacologico e/o chirurgico
Elevati TRAb e concomitante oftalmopatia

Morbo di Basedow e Oftalmopatia

Indicazione caratteristica, peculiare
Rimozione degli antigeni comuni tra tessuto tiroideo e tessuto retro-orbitario (patogenesi della oftalmopatia basedowiana)
Possibile peggioramento dell’oftalmopatia (particolarmente nei casi di grave ipertiroidismo e con TRAb e/o TSI elevati)
Prevenzione con concomitante terapia steroidea (prednisone 0.5 mg/kg con posologia “decrementale” in 2 mesi) e con rimozione di fattori di rischio (fumo)

GMNT ed Adenoma Tossico

Opzione terapeutica di elezione, come la tiroidectomia
Opzione terapeutica nei casi di ipertiroidismo “refrattario” alla tiroidectomia parziale
Nei pazienti con adenoma tossico è opportuno effettuare il trattamento nella fase di inibizione del restante parenchima

Controindicazioni

Assolute

Fondato sospetto di malignità
Gravidanza in atto:

¹³¹I distrugge la ghiandola tiroidea

dosi superiori al limite di dose efficace di 1 mSv (ERCP 100)

Allattamento: il lattante riceverebbe dosi efficaci superiori ad 1 mSv (Mountford, 1997)

Relative:

incontinenza urinaria non gestibile
“ipertiroidismo incontrollabile”
orbitopatia in fase attiva

Preparazione del paziente

Visita preliminare: storia clinica ed esame fisico
Diagnostica di laboratorio e Imaging (Scintigrafia e US)
Curva di captazione del radioiodio
Consenso Informato
modulistica al paziente su come ridurre l’esposizione all’irradiazione ed eventuale contaminazione dei familiari e del pubblico in genere
sospensione dell’assunzione per un congruo periodo, prima della terapia, di alcuni prodotti contenenti iodio

Procedure di Somministrazione

Il trattamento può essere eseguito in regime ambulatoriale

Attività somministrata < 600 MBq

La somministrazione di radioiodio deve essere effettuata sotto la responsabilità del medico nucleare
Per os (capsule o soluzione liquida)
Per via endovenosa (nei pazienti con vomito o non collaboranti)

Effetti indesiderati

Precoci e tardivi

Lieve e transitoria tumefazione del collo
Lieve scialoadenite
Lieve o severa recrudescenza delle aritmie ipercinetiche
Ipotiroidismo (maggiore incidenza nelle forme diffuse)
Incidenza di ipotiroidismo inferiore nel gozzo nodulare tossico
Graves’-like disease nei pazienti trattati per GNT (Custro N. J Endocrinol Invest 2003)
Effetto carcinogeno modesto
Trascurabile rischio genetico

Follow-Up a 3 anni

Incidenza di Graves dopo ^131-I in 2100 pazienti

Follow-up

Eventuale trattamento tireostatico di supporto nell’ipertiroidismo resistente prima di eventuale II dose
Controllo del profilo ematico tiroideo già a 45 giorni post RTM
Monitoraggio stretto del paziente
Controllo clinico-laboratoristico a 3 mesi post RTM
Successivi controlli seriati nel tempo (ogni 6 mesi)

Follow-up

La terapia con Radionuclidi

Analisi nei Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

1% dei tumori maligni umani
incidenza 0.5 – 10 per 100.000 per anno
CTD è la più frequente neoplasia endocrina
impatto socio-sanitario significativo
prevalenza ≥ a quella del mieloma, del LH e dei Ca dell’esofago o della laringe

Carcinoma Differenziato della Tiroide

50% incremento di incidenza negli ultimi 30 anni
Sopravvivenza a 10 anni:
- 93% papillare
- 85% follicolare
Rate di recidive: 35%

Carcinoma Differenziato della Tiroide

1948, Primo trattamento con 131-I del CDT (JCEM 8: 423, 1948)

Da allora le maggiori conoscenza sulle proprietà biofisiche dello ¹³¹I e sulla biocinetica intracellulare tiroidea dello iodio hanno in parte modificato le modalità di trattamento e le applicazioni.

Dosimetria

Nessuna sequela per l’irradiazione del midollo osseo (la dose al sangue ed al midollo è << 2 Gy dopo singolo trattamento)
Non vi è evidenza di fibrosi polmonare in pazienti con metastasi parenchimali diffuse che presentino 2.95 GBq (80 mCi) di attività totale corporea a 48 h dopo la somministrazione
È possibile una stima della “lesion dosimetry”

Effetti indesiderati della Terapia con ¹³¹I

Effetti Precoci: minimi e transitori

Dolorabilità alla loggia tiroidea (residuo: prednisone 25 mg/die x 7)
Anomalie o perdite temporanee del gusto (25 -50%)
Nausea e vomito (< 1%)
Scialoadenite (stimolo salivazione a 1-2 ore da ¹³¹I)
Altri rari (xeroftalmia, crisi tireotossica,…)

Effetti indesiderati della Terapia con ¹³¹I

Effetti Tardivi

Rischio di secondo carcinoma o leucemia molto limitato
- (rischio relativo stimato: 1.2 con CI:1.0-1.4)
- intervallo tra somministrazioni 1 anno
- dose totale < 30 GBq (800 mCi)
Nessun incremento di malformazioni nella progenie
- concepimento > 6 mesi
La fertilità femminile non è compromessa
Riduzione della funzione testicolare < 10% dei pazienti
- idratazione

Effetti indesiderati della Terapia con ¹³¹I

Se una donna in gravidanza è stata comunque sottoposta a terapia con ¹³¹I o se il concepimento avviene dopo la terapia ma prima del termine di 6 mesi, il fisico ed il medico specialista dovranno valutare la dose

< 100 mSv l’aborto non è da prendere in considerazione.

Indicazioni

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico
Terapia delle recidive loco-regionali
Terapia delle metastasi a distanza
Terapia palliativa di metastasi
Tg elevata e WBS con Iodio negativo

Ablazione del residuo tiroideo Rationale

Misura Tg nel Follow-Up
Stadiazione
Multifocalità o microresidui neoplastici
Riduzione delle recidive loco-regionali

Ablazione del residuo tiroideo Rationale

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Indicazioni (SIE-AIMN-AIFM)

NO: soggetti a basso rischio: Carcinomi papillari monofocali senza metastasi linfonodali o a distanza (pT_1aN₀M₀)
SI: soggetti a medio-alto rischio: tutti i CTD con stadiazione superiore al pT_1aN₀M₀, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive del carcinoma papillare e le neoplasie scarsamente differenziate in tutti gli stadi.

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Scelta della Dose

Dipende sostanzialmente dall’entità del residuo

attività elevate (≥ 3.7 GBq [≥ 100 mCi] ) aumentano la probabilità di successo del trattamento – in particolare nei casi con residui tiroidei di volume relativamente elevato – e potrebbe consentire una maggiore efficacia della terapia a livello di micrometastasi occulte.
attività basse (1.1 – 2.2 GBq [30-60 mCi]) sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e presenta il vantaggio di ridurre l’incidenza degli effetti indesiderati e di limitare la durata del ricovero.

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico – Scelta della Dose

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico rhTSH

L’uso del TSH ricombinante umano (rhTSH) a scopo diagnostico ha indotto a considerarne l’utilizzo anche per l’ablazione
Ci sono evidenze di una efficacia “ablativa” simile tra rhTSH e sospensione della L-Tiroxina

Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico rhTSH

Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo

A 6 – 12 mesi dalla terapia con ¹³¹I – TSH stimolato

Ablazione completa del tessuto tiroideo:

valore indosabile Tg
negatività di WBS ¹³¹I

Minime aree di captazione cervicale residua (tessuto tiroideo normale) non hanno rilevanza clinica.

Verifica dell’efficacia del trattamento ablativo

Follow-Up

SCOPO:

mantenere terapia sostitutiva/soppressiva adeguata alle caratteristiche del paziente
identificare precocemente la comparsa di recidive e/o metastasi della malattia
rilevare gli eventuali effetti indesiderati tardivi della terapia radiometabolica

Follow-Up

Scintigrafia “total body” con ¹³¹I (WBS)
U.S. del collo
Dosaggio della tireoglobulina sierica (AbTg)

TSH STIMOLATO

Follow-Up

La terapia con Radionuclidi

La terapia con Radionuclidi (del Dolore) delle metastasi ossee

Metastasi Ossee

Quasi tutte le neoplasie primitive possono dare luogo a metastasi ossee
Le metastasi ossee sono comuni in pazienti con carcinoma della prostata, mammella e polmone
Circa 55 nuovi pazienti con cancro prostatico e 114 con cancro della mammella su 100000 soggetti sono individuati nel mondo per anno
Nell’80% di questi pazienti vengono rinvenute metastasi ossee all’autopsia
L’osso può essere l’unica sede di metastasi
Abitualmente multiple e diffuse
Più del 50% sono rinvenute nello scheletro assile
Il più importante sintomo è il dolore
NOTA: Molti di questi pazienti vivono per molti anni anche dopo la scoperta delle metastasi ossee

Effetti locali delle metastasi ossee

Aumentata distruzione ossea (Osteolitica)
Aumentata formazione ossea (Osteosclerotica)
Microscopicamente non ci sono differenze qualitative
Nella grande parte dei casi la formazione di osso avviene sul versante della distruzione
L’evidenza radiologica/scintigrafica riflette meramente il processo che predomina

Cause di dolore osseo

50-60% dei pazienti con tumore osseo
Infiltrazione tumorale
Espansione delle membrane periostali (riccamente innervate con nocicettori)
Stimolo delle terminazioni nervose endoteliali da parte di prostaglandine, Tumor Necrotizing Factors (TNF) e bradichine rilasciate dal processo osteolitico
Instabilità meccanica (rimaneggiamento osseo)
Invasione del tumore dall’osso nelle strutture neurologiche

Management del dolore osseo

Gli obiettivi chiave sono:

alleviare o rimuovere il dolore
migliorare la qualità di vita

La totalità dei trattamenti adottati per ciascun tipo di neoplasia primitiva è sempre il primo passo nel management del dolore da metastasi ossee

Management del dolore osseo

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

Produzione e trasporto semplici
Stabilità in vitro e in vivo
Emissione β con E max > 0.8 MeV e < 2.0 MeV
Captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al tessuto osseo normale
Biodistribuzione prevedibile dalla sc. ossea
Rapida eliminazione della quota non fissata

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

t _1/2 fisico > t _1/2 biologico
t _1/2 adeguato, per erogare una dose utile al bersaglio, limitando la mielotossicità
Alta percentuale di risposte efficaci
Inizio precoce degli effetti terapeutici e prolungata risposta
Somministrazione semplice (non invasiva)
Trattamento ripetibile
Assenza di limitazioni radioprotezionistiche

Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

Effetti collaterali precoci

“Pain-flair phenomenon”: in circa 5-15% dei casi aumento transitorio del dolore 24-48 ore dopo l’iniezione

Tale sintomo è temporaneo, rappresenterebbe una reazione “infiammatoria” causata dall’irradiazione, ed è considerato un’indicatore di risposta “positiva” al trattamento

Effetti tardivi – Mielotossicità

Modesta mielotossicità transitoria, a carico delle piastrine e poi dei leucociti
I tempi d’inizio, durata e ritorno alla normalità della crasi ematica sono correlati alle condizioni dell’individuo ed all’attività radiobiologica del radiofarmaco
La depressione midollare ha inizio dopo 2 settimane, nadir a 4-6 settimane, con lento recupero a 3-6 mesi
La soppressione midollare è dose-dipendente e risulta cumulativa per ripetute somministrazioni o combinazioni con altri trattamenti mielotossici
La depressione midollare radioindotta può essere aggravata dalla “sostituzione midollare”, per progressione della malattia

Effetti tardivi – Mielotossicità

Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: ⁸⁹Sr

Costo-efficacia

Costo di una Dose: euro 2000
Risparmio (vs placebo): euro 5000

Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: ⁸⁹Sr

Linee Guida

Valutazione ematologica (settimanale)
Evitare effetti cumulativi con altre terapie (>12 settimane)
Captazione ridotta in radioterapia esterna
Discontinuare difosfonati 24-48 ore prima (riducono captazione)
e.v. lenta (>30 sec) 1.5-2 MBq/kg (150 MBq)

Il trattamento con Radionuclidi delle metastasi ossee: ⁸⁹Sr

La terapia con analoghi radiomarcati della somatostatina

La Somatostatina

Ormone peptidico di 14 amino acidi presente nel SNC, nel tratto GE e in molte cellule di origine neuroendorcrina ma anche in altre cellule (linfociti)
La somatostatina ha effetti inibitori sulla secrezione di diversi ormoni (ormone della crescita, insulina, glucagone e gastrina)
I recettori della somatostatina (5 tipi) sono glicoproteine di membrana

La Somatostatina

Alte concentrazioni di sst₂ sono espresse in vari tumori: neuroendocrini, SNC, mammella, linfomi
Presenti anche nei vasi peritumorali, possibile risposta anti-angiogenica

La Somatostatina e i suoi Analoghi

Emivita plasmatica circa 3 min. dopo e.v.
Veloce degradazione enzimatica
Gli Analoghi sono più resistenti agli enzimi
Octreotide (Sandostatin or SMS 201-995 )
Lanreotide (BIM23014)
Vapreotide (RC-160)
Effetti benefici sulle caratteristiche sintomatiche dei tumori neuroendocrini

Terapia

In-111 Octreotide
Y-90 Octreotide (DOTATOC)
Y-90 Octreotate (DOTATATE)
Lu-177 Octreotide
Lu-177 Octreotate

Indicazioni

Masse primitive e metastatiche con alta concentrazione di SSTR2 localizzate alla scintigrafia con ¹¹¹In-octretide scintigraphy (non candidati alla chirurgia – non responders alla chemioterapia)

Trials Clinici