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Franca Esposito » 28.Metabolismo del Fegato - Parte prima


Fegato

  • Posizione preminente nel metabolismo generale
  • Controlla la distribuzione dei metaboliti provenienti dall’intestino ai tessuti extraepatici
  • Sintetizza molecole di interesse generale
  • Azione detossificante
  • Ghiandola esocrina

La lezione è della Prof. Patrizia Carandente Giarrusso

Fegato (segue)

Zonazione metabolica funzionale

Epatociti periportali, a contatto con sangue portale ed arterioso ricco di O2 e substrati, presentano spiccato metabolismo ossidativo e biosintetico.

Epatociti perivenosi vicini alla vena epatica sono più attivi nella glicolisi e chetogenesi.

Epatocita.

Epatocita.


Metabolismo Epatico

Il fegato interviene nel metabolismo di quasi tutti i metaboliti.

I tipi e le quantità di sostanze elaborate variano in base allo stato nutrizionale (digiuno o dopo pasto), all’attività fisica e dal tipo di tessuto extraepatico.

Le sue funzioni mirano a mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche dei vari metaboliti (omeostasi)

Il fegato presenta una flessibilità metabolica considerevole.

Modulazione della sintesi e degradazione di enzimi epatici per il metabolismo di glucidi, lipidi e proteine avviene con una velocità 5-10 volte maggiore che in altri tessuti.

Fegato (segue)

ESCLUSIVE

  1. Chetogenesi
  2. Biosintesi di proteine e lipoproteine ematiche
  3. Sintesi dei sali biliari
  4. Sintesi dei pigmenti biliari
  5. Detossificazione

PREVALENTI

  1. Gluconeogenesi
  2. Ureogenesi
  3. Uricogenesi

Metabolismo Epatico

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Metabolismo Epatico

Ciclo alanina. Immagine autoprodotta.

Ciclo alanina. Immagine autoprodotta.


Metabolismo Epatico (segue)

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Metabolismo Epatico (segue)

Metabolismo Glucosio
GLUT-2

Trasportatore di glucosio.

Trasporta con molta efficienza glucosio da una parte all’altra della cellula epatica per cui la concentrazione di glucosio all’interno dell’epatocita è la stessa del sangue.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Gluconeogenesi da lattato

Ciclo di Cori

Il fegato immette glucosio nel sangue a partire da glicogeno (G6P) ma anche tramite gluconeogenesi.

Per questo processo può partire anche dal lattato prodotto dal muscolo sotto sforzo prolungato.

Il lattato una volta giunto nelle cellule epatiche è convertito a glucosio e con il flusso sanguigno ritorna al muscolo dove riforma il glicogeno.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Fegato

Insulina si lega ai recettori, >>attività della glucochinasi.

Ciò aumenta il gradiente a favore dell’ingresso di Glu.

GLUT2 è sempre espresso.


Cellule muscolari e adipose


Fegato

Stato di buona nutrizione, dopo pasto.

Metabolismo carboidrati, lipidi ed aa: Insulina, in risposta ad aumento della glicemia, induce assunzione di glucosio nei tessuti.

Muscolo: aumento glucosio

↑ glicolisi

↑ sintesi di glicogeno

↑ sintesi di trigliceridi

↓ glicogenolisi

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Fegato (segue)

Stato di buona nutrizione, dopo pasto.

Fegato: aumento glucosio

↑  glicolisi

↑ sintesi di glicogeno

↑ sintesi di trigliceridi e VLDL

↓ glicogenolisi

↓ gluconeogenesi

aumento amino acidi

↑ sintesi proteica

↓ catabolismo proteico

Tessuto adiposo:

↑ sintesi di trigliceridi

↓ catabolismo dei grassi

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Fegato (segue)

Stato di digiuno
Metabolismo carboidrati, lipidi ed aminoacidi: Glucagone, in risposta a diminuzione della glicemia, determina aumento di glucosio, acidi grassi e amino acidi nel sangue

Fegato:

aumentata liberazione di glucosio

↑ glicogenolisi

↑ gluconeogenesi

↑ corpi chetonici

↑ catabolismo acidi grassi

↓ glicolisi

↓ sintesi di glicogeno

aumentata liberazione di aa

↑ catabolismo proteico

sintesi proteica

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Fegato (segue)

Stato di digiuno
Metabolismo carboidrati, lipidi ed aminoacidi: Glucagone, in risposta a diminuzione della glicemia, determina aumento di glucosio, acidi grassi e amino acidi nel sangue.

Tessuto adiposo:

aumentata liberazione di acidi grassi

↑ catabolismo dei grassi (lipolisi)

↓ sintesi di grassi

Tratto da: DL Nelson, MM Cox  “Principi di biochimica di A.L.Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.


Biotrasformazione

Molte sostanze estranee, xenobiotici, introdotte con l’alimentazione o mediante contatto della pelle e polmoni, sono tossiche per l’organismo.

Raramente vengono escrete come tali.

L’inattivazione e l’eliminazione di :

  • sostanze estranee, xenobiotici
  • composti del metabolismo endogeno come ammoniaca, bilirubina avvengono principalmente nel FEGATO mediante:

BIOTRASFORMAZIONE

Biotrasformazione (segue)

Metabolismo delle sostanze tossiche estranee, xenobiotiche:

  • origine naturale
  • prodotte artificialmente

Le principali classi di interesse medico sono:

  • farmaci
  • carcinogeni chimici
  • pesticidi e composti chimici

Due tipi di reazioni:

  • reazioni di tipo I o di trasformazione
  • reazioni di tipo II o di coniugazione

Biotrasformazione (segue)

Importante rilevare che non sempre il processo di biotrasformazione degli xenobiotici porta:

inattivazione e rimozione del composto stesso;

in alcuni casi si ottiene l’effetto opposto attivazione o aumento della tossicità.


Biotrasformazione (segue)

Reazioni di trasformazione o Tipo I

Introducono gruppi funzionali in molecole apolari.

Trasformano gruppi funzionali presenti nelle sostanze estranee.

Tali reazioni aumentano la polarità della molecola con diminuzione dell’attività biologica e/o della tossicità.

Avvengono nel reticolo endoplasmico liscio degli epatociti, abbiamo:

  1. reazioni di ossidazione, ossidrilazione, formazione di epossidi e sulfossidi
  2. reazioni di riduzione
  3. reazioni di idrolisi

Reazioni di tipo I

Reazioni di ossidazione: CITOCROMO P450

Famiglia di monossigenasi (ossidasi a funzione mista), con gruppo prostetico eme ed una caratteristica banda di assorbimento 450nm.

Gruppo eme con Fe2+/3+ coordinato con 4N della protoporfirina IX, con gruppo SH cys della proteina e con O2.

Presenti nelle membrane del reticolo endoplasmico liscio del fegato (costituiscono 20% proteine totali), dove Cit P450 microsomiali hanno funzione di biotrasformazione di xenobiotici.

Presenti anche nella membrana mitocondriale interna dove partecipano alla biosintesi del colesterolo e degli steroidi, prostaglandine, leucotrieni.

In quantità minori sono presenti anche in altri organi.

Sistema Citocromo P450

Nel reticolo endoplasmatico NADPH dona e- a Flavoproteina detta NADPH-citocromo P450 reduttasi, che presenta sia FAD che FMN come gruppi prostetici e che trasferisce e- al Cit-P450.

Tali sistemi hanno in genere ampia specificità, accettano molti substrati e possono essere indotti dai substrati stessi.

Reazione più comune idrossilazione:

RH+O2+ NADPH+H ROH + H2O + NADP+


Sistema Citocromo P450 microsomiale


Xenobiotici metabolizzati dal Citocromo P450


Reazioni di Tipo I catalizzate da Citocromo P450

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Reazioni di Tipo I catalizzate da citocromo P450 (segue)

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Nomenclatura citocromi P-450

Esempio: CYP2D6

  • CYP= citocromo P450
  • 2 = famiglia
  • D = sub-famiglia
  • 6 = specifico isoenzima (specifico gene)

I geni hanno la stessa nomenclatura le lettere sono in corsivo.

Esistono circa 150 isoforme del citocromo P-450 nell’uomo

Famiglie del citocromo P-450:

CYP1 – CYP2 – CYP3 – CYP4 – CYP11 – CYP21

Sottofamiglie e forme individuali

Sottofamiglie e forme individuali


Sistema citocromo P-450

Circa il 50% dei farmaci assunti sono metabolizzati dalle isoforme del citocromo P-450.

Le variazioni dell’attività catalitica delle varie isoforme spiegano le variazioni nella risposta ai farmaci.

Molte isoforme del citocromo P-450 sono inducibili.

Alcuni farmaci in 4 o 5 giorni causano ipertrofia del reticolo endoplasmico liscio e l’aumento di 3-4 volte del citocromo P-450.

L’aumento è dovuto ad un incremento della trascrizione dell’mRNA per il citocromo P-450; in alcuni casi si osserva una stabilizzazione dell’mRNA.

Reazioni di Tipo II

Formazione di coniugati

Le reazioni di tipo II coniugano i substrati (bilirubina, metaboliti di xenobiotici, farmaci, ormoni steroidei, etc.) con molecole fortemente polari e cariche negativamente.

Gli enzimi che catalizzano tali reazioni sono esclusivamente transferasi ed i prodotti formati sono detti coniugati.

Reazioni di Tipo II – Coniugazione

Reazione di coniugazione con glicina

Reazione di coniugazione con (vedi tabella a lato).


Xenobiotici

Fattori che agiscono sugli enzimi del metabolismo degli xenobiotici.

L’attività degli enzimi può differire tra:

  • le diverse specie
  • i diversi individui
  • età e sesso
  • induzione o inibizione da farmaci concomitanti
  • fattori ambientali
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