Fegato
- Posizione preminente nel metabolismo generale
- Controlla la distribuzione dei metaboliti provenienti dall’intestino ai tessuti extraepatici
- Sintetizza molecole di interesse generale
- Azione detossificante
- Ghiandola esocrina
La lezione è della Prof. Patrizia Carandente Giarrusso
Fegato (segue)
Zonazione metabolica funzionale
Epatociti periportali, a contatto con sangue portale ed arterioso ricco di O2 e substrati, presentano spiccato metabolismo ossidativo e biosintetico.
Epatociti perivenosi vicini alla vena epatica sono più attivi nella glicolisi e chetogenesi.
Epatocita.
Metabolismo Epatico
Il fegato interviene nel metabolismo di quasi tutti i metaboliti.
I tipi e le quantità di sostanze elaborate variano in base allo stato nutrizionale (digiuno o dopo pasto), all’attività fisica e dal tipo di tessuto extraepatico.
Le sue funzioni mirano a mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche dei vari metaboliti (omeostasi)
Il fegato presenta una flessibilità metabolica considerevole.
Modulazione della sintesi e degradazione di enzimi epatici per il metabolismo di glucidi, lipidi e proteine avviene con una velocità 5-10 volte maggiore che in altri tessuti.
Fegato (segue)
ESCLUSIVE
- Chetogenesi
- Biosintesi di proteine e lipoproteine ematiche
- Sintesi dei sali biliari
- Sintesi dei pigmenti biliari
- Detossificazione
PREVALENTI
- Gluconeogenesi
- Ureogenesi
- Uricogenesi
Metabolismo Epatico
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Metabolismo Epatico
Ciclo alanina. Immagine autoprodotta.
Metabolismo Epatico (segue)
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Metabolismo Epatico (segue)
Metabolismo Glucosio
GLUT-2
Trasportatore di glucosio.
Trasporta con molta efficienza glucosio da una parte all’altra della cellula epatica per cui la concentrazione di glucosio all’interno dell’epatocita è la stessa del sangue.
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Gluconeogenesi da lattato
Ciclo di Cori
Il fegato immette glucosio nel sangue a partire da glicogeno (G6P) ma anche tramite gluconeogenesi.
Per questo processo può partire anche dal lattato prodotto dal muscolo sotto sforzo prolungato.
Il lattato una volta giunto nelle cellule epatiche è convertito a glucosio e con il flusso sanguigno ritorna al muscolo dove riforma il glicogeno.
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Fegato
Insulina si lega ai recettori, >>attività della glucochinasi.
Ciò aumenta il gradiente a favore dell’ingresso di Glu.
GLUT2 è sempre espresso.
Cellule muscolari e adipose
Fegato
Stato di buona nutrizione, dopo pasto.
Metabolismo carboidrati, lipidi ed aa: Insulina, in risposta ad aumento della glicemia, induce assunzione di glucosio nei tessuti.
Muscolo: aumento glucosio
↑ glicolisi
↑ sintesi di glicogeno
↑ sintesi di trigliceridi
↓ glicogenolisi
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Fegato (segue)
Stato di buona nutrizione, dopo pasto.
Fegato: aumento glucosio
↑ glicolisi
↑ sintesi di glicogeno
↑ sintesi di trigliceridi e VLDL
↓ glicogenolisi
↓ gluconeogenesi
aumento amino acidi
↑ sintesi proteica
↓ catabolismo proteico
Tessuto adiposo:
↑ sintesi di trigliceridi
↓ catabolismo dei grassi
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Fegato (segue)
Stato di digiuno
Metabolismo carboidrati, lipidi ed aminoacidi: Glucagone, in risposta a diminuzione della glicemia, determina aumento di glucosio, acidi grassi e amino acidi nel sangue
Fegato:
aumentata liberazione di glucosio
↑ glicogenolisi
↑ gluconeogenesi
↑ corpi chetonici
↑ catabolismo acidi grassi
↓ glicolisi
↓ sintesi di glicogeno
aumentata liberazione di aa
↑ catabolismo proteico
↓sintesi proteica
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Fegato (segue)
Stato di digiuno
Metabolismo carboidrati, lipidi ed aminoacidi: Glucagone, in risposta a diminuzione della glicemia, determina aumento di glucosio, acidi grassi e amino acidi nel sangue.
Tessuto adiposo:
aumentata liberazione di acidi grassi
↑ catabolismo dei grassi (lipolisi)
↓ sintesi di grassi
Tratto da: DL Nelson, MM Cox "Principi di biochimica di A.L.Lehninger" ed. Zanichelli.
Biotrasformazione
Molte sostanze estranee, xenobiotici, introdotte con l’alimentazione o mediante contatto della pelle e polmoni, sono tossiche per l’organismo.
Raramente vengono escrete come tali.
L’inattivazione e l’eliminazione di :
- sostanze estranee, xenobiotici
- composti del metabolismo endogeno come ammoniaca, bilirubina avvengono principalmente nel FEGATO mediante:
BIOTRASFORMAZIONE
Biotrasformazione (segue)
Metabolismo delle sostanze tossiche estranee, xenobiotiche:
- origine naturale
- prodotte artificialmente
Le principali classi di interesse medico sono:
- farmaci
- carcinogeni chimici
- pesticidi e composti chimici
Due tipi di reazioni:
- reazioni di tipo I o di trasformazione
- reazioni di tipo II o di coniugazione
Biotrasformazione (segue)
Importante rilevare che non sempre il processo di biotrasformazione degli xenobiotici porta:
inattivazione e rimozione del composto stesso;
in alcuni casi si ottiene l’effetto opposto attivazione o aumento della tossicità.
Biotrasformazione (segue)
Reazioni di trasformazione o Tipo I
Introducono gruppi funzionali in molecole apolari.
Trasformano gruppi funzionali presenti nelle sostanze estranee.
Tali reazioni aumentano la polarità della molecola con diminuzione dell’attività biologica e/o della tossicità.
Avvengono nel reticolo endoplasmico liscio degli epatociti, abbiamo:
- reazioni di ossidazione, ossidrilazione, formazione di epossidi e sulfossidi
- reazioni di riduzione
- reazioni di idrolisi
Reazioni di tipo I
Reazioni di ossidazione: CITOCROMO P450
Famiglia di monossigenasi (ossidasi a funzione mista), con gruppo prostetico eme ed una caratteristica banda di assorbimento 450nm.
Gruppo eme con Fe2+/3+ coordinato con 4N della protoporfirina IX, con gruppo SH cys della proteina e con O2.
Presenti nelle membrane del reticolo endoplasmico liscio del fegato (costituiscono 20% proteine totali), dove Cit P450 microsomiali hanno funzione di biotrasformazione di xenobiotici.
Presenti anche nella membrana mitocondriale interna dove partecipano alla biosintesi del colesterolo e degli steroidi, prostaglandine, leucotrieni.
In quantità minori sono presenti anche in altri organi.
Sistema Citocromo P450
Nel reticolo endoplasmatico NADPH dona e- a Flavoproteina detta NADPH-citocromo P450 reduttasi, che presenta sia FAD che FMN come gruppi prostetici e che trasferisce e- al Cit-P450.
Tali sistemi hanno in genere ampia specificità, accettano molti substrati e possono essere indotti dai substrati stessi.
Reazione più comune idrossilazione:
RH+O2+ NADPH+H+ → ROH + H2O + NADP+
Sistema Citocromo P450 microsomiale
Xenobiotici metabolizzati dal Citocromo P450
Reazioni di Tipo I catalizzate da Citocromo P450
Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.
Reazioni di Tipo I catalizzate da citocromo P450 (segue)
Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.
Nomenclatura citocromi P-450
Esempio: CYP2D6
- CYP= citocromo P450
- 2 = famiglia
- D = sub-famiglia
- 6 = specifico isoenzima (specifico gene)
I geni hanno la stessa nomenclatura le lettere sono in corsivo.
Esistono circa 150 isoforme del citocromo P-450 nell’uomo
Famiglie del citocromo P-450:
CYP1 – CYP2 – CYP3 – CYP4 – CYP11 – CYP21
Sottofamiglie e forme individuali
Sistema citocromo P-450
Circa il 50% dei farmaci assunti sono metabolizzati dalle isoforme del citocromo P-450.
Le variazioni dell’attività catalitica delle varie isoforme spiegano le variazioni nella risposta ai farmaci.
Molte isoforme del citocromo P-450 sono inducibili.
Alcuni farmaci in 4 o 5 giorni causano ipertrofia del reticolo endoplasmico liscio e l’aumento di 3-4 volte del citocromo P-450.
L’aumento è dovuto ad un incremento della trascrizione dell’mRNA per il citocromo P-450; in alcuni casi si osserva una stabilizzazione dell’mRNA.
Reazioni di Tipo II
Formazione di coniugati
Le reazioni di tipo II coniugano i substrati (bilirubina, metaboliti di xenobiotici, farmaci, ormoni steroidei, etc.) con molecole fortemente polari e cariche negativamente.
Gli enzimi che catalizzano tali reazioni sono esclusivamente transferasi ed i prodotti formati sono detti coniugati.
Reazioni di Tipo II – Coniugazione
Reazione di coniugazione con glicina
Reazione di coniugazione con (vedi tabella a lato).
Xenobiotici
Fattori che agiscono sugli enzimi del metabolismo degli xenobiotici.
L’attività degli enzimi può differire tra:
- le diverse specie
- i diversi individui
- età e sesso
- induzione o inibizione da farmaci concomitanti
- fattori ambientali
Le lezioni del Corso
1. Proteine specializzate d'interesse biomedico: Collageno
2. Proteine specializzate d'interesse biomedico: Mioglobina
3. Proteine specializzate d'interesse biomedico: Emoglobina
4. Gli enzimi: proprietà generali, catalisi enzimatica
5. Gli enzimi: cinetica enzimatica, attivatori ed inibitori, coenz...
6. Disegno generale del metabolismo
9. Metabolismo dei carboidrati: Glicolisi
10. Metabolismo dei carboidrati: gluconeogenesi, via del pentosio f...
11. Metabolismo Carboidrati: Glicogeno
12. Destino piruvato, ciclo dell'acido citrico
13. Metabolismo dei lipidi: ossidazione degli acidi grassi, corpi c...
14. Biosintesi di acidi grassi, eicosanoidi, triacilgliceroli e fos...
15. Sintesi e trasporto del colesterolo. Vitamine liposolubili
16. Metabolismo delle Proteine
17. Escrezione dell'azoto e ciclo dell'urea. Molecole derivanti da ...
22. Ormoni aminoacidici e polipeptidici
23. Ormoni ipofisari
24. Insulina
25. Glucagone
26. Ormoni steroidei
27. Eicosanoidi
28. Metabolismo del Fegato - Parte prima
29. Metabolismo del Fegato - Parte seconda
30. Metabolismo del tessuto adiposo
31. Obesità e regolazione della massa corporea
32. Metabolismo del tessuto muscolare scheletrico
