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Ormoni steroidei

Ormoni prodotti dalla corteccia surrenale e dalle ghiandole sessuali.

Derivano da colesterolo, comprendono:

• mineralocorticoidi (C₂₁) aldosterone
• glucocorticoidi (C₂₁) cortisolo, cortisone
• androgeni (C₁₉) androstenedione, testosterone e diidrotestosterone
• progestinici ed Estrogeni (C₁₈) 17-beta-estradiolo, estrone ed estriolo

La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo

Ormoni steroidei (segue)

Ormoni steroidei (segue)

La reazione predominante della steroidogenesi è la idrossilazione.

Enzimi: Monoossigenasi o ossigenasi miste che utilizzano NADPH e O₂ e Cit P450.

R-H +O₂ + NADPH (H⁺) → R-OH + NADP⁺ + H₂0

ACTH (surrene) e LH (cellule ovariche e di Leydig) sono responsabili della elevazione di cAMP.

La proteina StAR diventa attiva per fosforilazione cAMP-dipendente ed innesca il processo (idrossilazione C-20 e C-22) catalizzato da specifiche monoossigenasi.

Ormoni steroidei: formazione pregnenolone

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Ormoni steroidei: formazione pregnenolone (segue)

Tappa comune alle vie biosintetiche di glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni e progesterone.

Tappa limitante.

Enzimi associati alla membrana interna dei mitocondri.

Tutte le reazioni avvengono con trasferimento di ossigeno e formazione di ossidrili.

Gli elettroni vengono ceduti dal NADPH ad una flavoproteina che li trasmette ad una proteina contenente centri Fe-S denominata adrenotoxina e da questa al citocromo P₄₅₀.

NADPH+ H⁺ → Flavoproteina → Adrenodoxina → Citocromo P₄₅₀

Mineralcorticoidi

Aldosterone: E’ elaborato dalla zona glomerulare della corteccia surrenale sotto stimolo di Angiotensina II e III.

Stimola il riassorbimento di Na+e Cl- (simporto) da parte dei tubuli renali, accompagnato da riassorbimento di acqua:

>> volume sangue →>> pressione sanguigna

L’aldosterone induce una maggiore trascrizione del mRNA per la sintesi della proteina che facilita il trasporto del Na⁺ nei tubuli renali.

Deficienza di aldosterone: abnorme eliminazione di Na⁺ nelle urine, diminuizione del volume ematico.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Fattori che influenzano la liberazione della renina

Aldosterone

Interazione di Angiotensina II e III con recettore:

1. Formazione IP₃ e DAG
2. IP₃ rilascio Ca²⁺ depositi intracitoplasmatici
3. Apertura canale Ca²⁺
4. >> Ca²⁺ e DAG attivano PKC
5. PKC attiva fosforila proteine che stimolano tappe limitanti sintesi aldosterone
6. Aldosterone secreto in circolo entra cellule tubuli renali distali

Glucocorticoidi

La sintesi dei glucocorticoidi (dal colesterolo) ha luogo nella zona fascicolata della corteccia ed è stimolata dalla corticotropina (ACTH).

I glucocorticoidi inibiscono la secrezione di ACTH dall’ipofisi anteriore con un meccanismo feed-back.

Sono trasportati nel sangue dalla transcortina (glicoproteina, 50000 PM), sintetizzata nel fegato e simile a quella addetta al trasporto degli ormoni tiroidei.

Il cortisolo è eliminato come tale nelle urine.

Glucocorticoidi (segue)

Cortisolo e corticosterone (meno attivo) sono denominati glucocorticoidi perché inducono aumento della glicemia stimolando la gluconeogenesi.

Gluconeogenesi stimolata da:

• aminoacidi liberati per acccentuato catabolismo proteico (muscoli scheletrici)
• induzione di enzimi chiave: Piruvato carbossilasi,PEP carbossichinasi, fruttosio-1,6- bisfosfatasi e glucosio-6-fosfatasi

I glucocorticoidi stimolano anche la lipolisi (aumento dei NEFA e dei corpi chetonici ematici) ed hanno azione anti-immunitaria.

Morbo di Addison

Ipofunzione della corteccia surrenale con alterato bilancio idrico-salino (perdita di Na⁺ e Cl^- e ritenzione di K⁺), diminuizione della pressione ematica e della temperatura.

• Pigmentazione (mani, viso e collo) dovuta all’eccesso di ACTH e degli altri ormoni ipofisiari, la cui secrezione non è più controllata feed-back dai corticosteroidi

Morbo di Cushing

Ipersecrezione di tutti gli ormoni corticosteroidei per iperplasia o per neoplasia della corteccia surrenale.

• Alterazione dell’intero metabolismo, decalcificazione delle ossa, deposizione di adipe sul viso (faccia da luna)
• quasi sempre accompagnato da diabete e insulino-resistenza, attribuibili ad eccesso di glucocorticoidi

Sintesi degli androgeni dal progesterone

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Testosterone

Testosterone secreto dalle cellule interstiziali dei testicoli (cellule di Leydig).

Incrementa sintesi proteica a livello dei tessuti bersaglio, prostata e vescicole seminali, inducendo normale sviluppo degli organi sessuali maschili riproduttivi e dei caratteri sessuali secondari.

Anche effetto anabolico generale (muscoli) per questo è usato in medicina sportiva (il suo uso è proibito ufficialmente) per incrementare le masse muscolare.

Il testosterone è trasportato da Globulina di legame degli ormoni sessuali (Sex Hormone Binding Globulin= SHBG), prodotta nelle cellule di Sertoli ( nel testicolo) in risposta al LH e all’FSH.

La forma legata dell’ormone non è attiva.

Androgeni

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Trasporto degli ormoni steroidei nel sangue

Globulina legame dei corticosteroidi (CBG) o transcortina lega il cortisolo.

Albumina lega il cortisolo.

Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) e Proteina di legame degli androgeni (ABP) vengono prodotte nelle cellule di Sertoli in risposta al testosterone e all’FSH.

Trasporto degli ormoni steroidei nel sangue (segue)

Ormoni che si legano alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Inattivazione ormoni steroidei

Inattivazione enzimatica prevalentemente nel fegato.

Formazione di coniugati nel fegato tramite esterificazione con acido solforico e glicosilazione con acido glucuronico formando prodotti solubili in solventi acquosi.

Androsterone si forma nel fegato e viene eliminato con la bile e le urine in forma di glucuronide.

I mammiferi non sono in grado di degradare lo scheletro di base degli steroidi.

Gli steroidi vengono eliminati con le urine ed in parte anche con la bile.

Malattie da difetti della steroidogenesi

Le più comuni cause di malattie sono quelle che derivano da defict ereditari di una delle numerosi idrossilasi ed in particolare della 21-idrossilasi, tappa che avviene nella sintesi di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

La diminuita produzione di glucocorticoidi implica una accentuata secrezione di ACTH per mancata inibizione a feedback, ne consegue ipertrofia delle surrenali (iperplasia congenita surrenalica).

In conseguenza del deficit della 21-idrossilasi e di aldosterone si ha eliminazione in eccesso di Na⁺ nelle urine con disidratazione ed ipotensione più o meno gravi.