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Franca Esposito » 22.Ormoni aminoacidici e polipeptidici


Ormoni di natura protidica

a) Derivati da amminoacidi: catecolammine, ormoni tiroidei

b) Peptidici e proteici: paratormone (PTH) e calcitonina

La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo

Catecolammine

Noradrenalina e Adrenalina: sintesi midollare surrene.

Noradrenalina e Dopamina (intermedio): sintesi anche nelle placche terminali del simpatico in corrispondenza giunzioni muscoli lisci.

Immagine autoprodotta.

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Biosintesi catecolamine

Immagine autoprodotta.

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Biosintesi catecolamine (segue)

Noradrenalina / adrenalina = 1 / 5

Tirosina idrossilasi è:

  • tappa limitante della biosintesi
  • inibita da accumulo di noradrenalina (feed-back)
  • stimolata da cAMP ed indotta da stimolazioni nervose ripetute

FeniletanolamminaN-metiltransferasi PNMT è:

  • inibita da adrenalina

Catecolamine neoformate accumulate in granuli cromoaffini per trasporto attivo ATP-dipendente.

Secrezione dai granuli per esocitosi (Calcio-dipendente) indotta dal rilascio di acetilcolina.

Immagine autoprodotta.

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Catabolismo delle catecolamine

Noradrenalina, adrenalina hanno vita molto breve (t1/2circa 20 sec).

Sono inattivate in un processo di O-metilazione catalizzato dalla catecol-O-metil-trasferasi che utilizza S-adenosilmetionina (SAM) producendo S-adenosilomocisteina (SAO) (reazione 1).

Monoamina ossidasi (MAO) deamina ossidativamente la met-adrenalina liberando metilamina (reazione 2).

L’aldeide3-meossi-4-idrossimandelica viene ossidata da aldeide 3-metossi-4-idrossimandelico deidrogenasi a acido 3-meossi-4-idrossimandelico (reazione 3).

In alternativa met-adrenalina si coniuga con ac.glucuronico o solforico (R) ed escreta (reazione 4).

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Recettori delle catecolamine

Le cellule bersaglio delle catecolamine presentano 2 tipi di recettori:

  • Recettori α e β-adrenergici con sottotipi α1, α2 e β1, β2:
    • Adrenalina si lega a recettori sia α che β
    • Noradrenalina solo a recettori α e β1
  • Recettori β-adrenergici e α2-adrenergici = secondo messagero cAMP
  • Recettori α1-adrenergici = secondo messagero IP3 e Ca2+

Per una descrizione dettagliata dei recettori vedi la lezione sulla Biosegnalazione.

Azione metabolica dell’adrenalina e della noradrenalina


Azione metabolica dell’adrenalina


Azione metabolica dell’adrenalina (segue)


Ormoni tiroidei

La tiroide contiene la tireoglobulina TG, una glicoproteina che contiene circa 110 residui di Tyr, ciascuno dei quali potenzialmente sottoponibile a iodinazione.

  • La tireoglobulina è una glicoproteina di elevato peso molecolare (660 Kda)
  • La tireoglobulina è la principale proteina del lume follicolare
  • La tireoglobulina costituisce circa il 75% del peso dell’intera ghiandola

Ormoni tiroidei (segue)

Immagine autoprodotta.

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Ormoni tiroidei (segue)

Immagine autoprodotta.

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Ormoni tiroidei (segue)

- T3  e T4  una volta sintetizzati rimangono legati covalentemente alla TG, che si deposita nella cavità dell’acino in attesa di utilizzazione. Immagine autoprodotta.

- T3 e T4 una volta sintetizzati rimangono legati covalentemente alla TG, che si deposita nella cavità dell'acino in attesa di utilizzazione. Immagine autoprodotta.


Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei vengono prodotti e secreti in risposta all’azione del TSH che attiva il sistema cAMP dipendente delle cellule tiroidee, stimola varie tappe della sintesi e secrezione ormoni tiroidei.

L’aumentata concentrazione ematica di T3 e T4 agisce sull’ipofisi inibendo la secrezione del TSH (inibizione a feedback).

La secrezione del TSH è stimolata dal TRF ipotalamico e la secrezione del TRF è stimolata da basse concentrazioni ematiche di T3 e T4.

Trasporto degli ormoni tiroidei

Solo una piccola quota di ormoni tiroidei circola libera nel sangue:

  • 0.04% di T4-FT4
  • 0.4% di T3-FT3

T3 e T4 sono trasportati in circolo legati a proteine carrier.

Le forme libere rappresentano le forme biologicamente attive.

Proteine di trasporto degli ormoni tiroidei

TBG

  • Globulina legante la tiroxina
  • Sintetizzata nel fegato
  • Trasporta circa il 70% degli ormoni tiroidei circolanti

TBPA o transtiretina

Prealbumina legante la tiroxina.

Lega circa il 10% della T4 circolante.

La dissociazione della T4 dalla TBPA è molto rapida quindi rappresenta una fonte subito disponibile di T4.

Albumina

Trasporta circa il 15% degli ormoni tiroidei circolanti.

Come per la TBPA, la dissociazione degli Ormoni tiroidei è molto rapida quindi rappresenta una fonte subito disponibile di T4/T3.

Azione degli ormoni tiroidei

Entrano nella cellula per trasporto attivo ATP dipendente.

Si legano a recettori nucleari e mitocondriali.

Promuovono:

  • sviluppo corporeo: crescita staturale e differenziamento dei tessuti
  • differenziamento: maturazione del tessuto cerebrale
  • produzione di energia e calore: metabolismo basale

Ormoni polipeptidici

La sintesi avviene con il meccanismo generale della traduzione.

In quelli di natura glicoproteica (FSH, TSH, LH) la porzione glicidica viene aggiunta nel Golgi.

Tali ormoni sono sintetizzati come ormoni inattivi e grazie alla presenza di proteasi specifiche sono convertiti in forma attiva.

Le regolazione delle proteasi è modulata diversamente nei vari tipi cellulari.

Ormoni polipeptidici (segue)

La sintesi, l’accumulo ed il rilascio degli ormoni polipeptidici avviene secondo gli stadi di seguito elencati:

  1. sintesi del preproormone nel reticolo endoplasmatico
  2. transito del proormone dal reticolo endoplasmatico al Golgi
  3. nella vescicola secretoria enzimi rilasciano i peptidi attivi
  4. rilascio dell’ormone nel citoplasma
  5. secrezione dell’ormone
  6. circolazione dell’ormone

Ormoni polipeptidici (segue)

Ormoni Paratiroide: Paratormone (PTH) e Calcitonina

  • Insieme al calcitriolo (1,25(OH)2-D3) contribuiscono all’omeostasi degli ioni Calcio
  • Paratormone e Calcitriolo = azione ipercalcemizzante – Calcitonina = azione ipocalcemizzante

Ipocalcemia: tetano.
Ipercalcemia: bradicarchia, aritmia, fibrillazione ventricolare.

Ormoni polipeptidici (segue)

Paratormone/PTH

Polipeptide di 84 aa, secreto dalle paratiroidi (34 aa N-terminale sono essenziali per l’attività biologica).

Sintetizzato in forma di pre-proparatormone inattivo 115 aa.

La proteolisi selettiva avviene per distacco della sequenza segnale di 25 aa aminoterminale nel reticolo endoplasmatico, con formazione del pro-paratormone, e quindi per distacco di un esapeptide nel Golgi con formazione del paratormone.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Ormoni polipeptidici (segue)

Azione del PTH: direttamente sui tubuli renali e sulle ossa, indirettamente sulle cellule intestinali.

Paratormone inibisce il riassorbimento renale del fosfato e stimola il riassorbimento renale del calcio.

A livello dei tubuli renali PTH previene il riassorbimento degli ioni fosfato, inducendone una maggiore eliminazione con le urine.

In caso di una elevata eliminazione urinaria dei fosfati si ha ipofosfatemia che porta ad un richiamo del fosfato dalle ossa.

Il fosfato si trova nelle ossa come idrossiapatite la cui scomposizione porta al rilascio di Calcio dalle ossa al sangue.

Ormoni polipeptidici (segue)

OSSA: PTH stimola la mobilizzazione del Calcio incrementando l’attività degli osteociti e degli osteoblasti (maggiore turnover del Calcio).

INTESTINO:

  • PTH stimola l’assorbimento del Calcio
  • Questa azione è mediata dal calcitriolo (forma attiva della Vitamina D3)

Ormoni polipeptidici (segue)

Riassumendo: l’aumento della calcemia indotto da PTH è dovuto:

  • aumentato riassorbimento renale del Calcio
  • rilascio di ioni Calcio dalle ossa indotto sia direttamente che indirettamente dalla ipofosfatemia
  • aumentato assorbimento intestinale del Calcio indotto dalla mediazione del calcitriolo

PTH agisce stimolando l’adenilato ciclasi ed inducendo un aumento di cAMP.

Ormoni polipeptidici (segue)

La biosintesi e la secrezione di PTH da parte delle paratiroidi viene regolata innanzitutto dalla calcemia:

Diminuizione della calcemia → effetto stimolante
Aumento della calcemia → effetto inibitorio

Anche i livelli ematici del calcitriolo influenzano la produzione di PTH:

Bassi livelli calcitriolo → aumento livelli PTH
Alti livelli calcitriolo → diminuizione livelli PTH

Ormoni polipeptidici (segue)

Elaborata dalle cellule C parafollicolari della tiroide.

Polipeptide di 32 aa.

Sintetizzato in forma di pro-ormone inattivo, trasformato in ormone per proteolisi nel Golgi e secreto in circolo per esocitosi.

7 aa N-term della calcitonina sono ciclizzati da un ponte disolfuro tra i residui di Cisteina 2 e 7, aa C-term (Pro) è amidato.

Calcitonina (Ormone ipocalcemizzante). Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Calcitonina (Ormone ipocalcemizzante). Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Ormoni polipeptidici (segue)

La calcitonina abbassa il Ca2+ ed il Pi del sangue diminuendo il rilascio di Ca2+ e Pi dalle ossa.

Questa diminuzione si accompagna anche a diminuita produzione di fosfatasi alcalina.

La calcitonina aumenta altresì l’eliminazione renale di Ca2+ e Pi contribuendo ulteriormente all’abbassamento del Ca2+ e del Pi ematico.

La calcitonina non influenza invece l’assorbimento intestinale dei Ca2+.

Ormoni polipeptidici (segue)

La secrezione della calcitonina aumenta in risposta ad un aumento della calcemia e viceversa.

Queste risposte sono opposte a quelle che si hanno nella secrezione del PTH.

Azione del paratormone, calcitonina e calcitriolo sul metabolismo del calcio e fosforo.

Azione del paratormone, calcitonina e calcitriolo sul metabolismo del calcio e fosforo.


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