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Franca Esposito » 33.Metabolismo del tessuto muscolare cardiaco


Tessuto muscolare cardiaco

Miociti

Dimensioni minori di quelli del tessuto scheletrico, un solo nucleo e numerosi mitocondri → dipendenza energetica dalla fosforilazione ossidativa.

Sarcolemma

Rivestito da glicocalice, struttura di polisaccaridi e glicoproteine con carica negativa favorevole a legare il Ca2+, sulla superficie esterna molecole di adesione, N-caderina, formano ponti con cellule confinanti.

Stria o disco intercalare: ispessimento del sarcolemma che mette in contatto tra loro le cellule cardiache, contiene nessi e desmosomi.

Nessi o Gap junction: regioni a bassa resistenza che favoriscono la propagazione dell’onda di depolarizzazione; connessoni: canali tra 2 cellule per passaggio ioni/piccole molecole, contengono proteine (connessine) che modulano l’apertura in funzione dello stato di fosforilazione e/o pH.

Desmosomi: aree specializzate con filamenti di actina che stabiliscono contatti con miociti adiacenti → sincronizzazione attività contrattile.

Grazie ai nessi e ai desmosomi il tessuto cardiaco è un sincizio ovvero un insieme di cellule che costituiscono una singola unità funzionale.

La lezione è della Prof. Raffaella Faraonio

Muscolo cardiaco

Differenze nella componente proteica dei muscoli.

Differenze nella componente proteica dei muscoli.


Muscolo cardiaco (segue)

La contrazione nel muscolo cardiaco si svolge con meccanismo simile al muscolo scheletrico.

Le differenze riguardano l’ innesco della contrazione.

L’impulso è fornito da un segnale ritmico emesso da particolari miociti praticamente indifferenziati che posseggono la proprietà di generare e trasmettere l’onda di depolarizzazione della membrana: si tratta delle cellule nodali presenti nel nodo seno-atriale e atrio-ventricolare.

Il calcio per la contrazione del muscolo cardiaco è di origine extracellulare ed entra tramite i canali VOCC lenti.

VOCC miocardici sono sensibili a basse [Ca2+].

Accoppiamento eccitazione-contrazione

In seguito ad attivazione del potenziale d’azione, piccole quantità di Ca2+ extracellulare entrano dai canali lenti voltaggio-dipendenti (VOCC) del sarcolemma.

Gli ioni Ca2+ stimolano il complesso che rilascia il Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico sensibile alla riadonina (ryanodine receptor, RyR2) che lascia fuoriuscire Ca2+ nel citosol per la contrazione.

L’incremento di Ca2+ è breve e localizzato, dovuto all’attività di poche molecole RyR2 (1 VOCC: 4-10 RyR2). Esso viene rimosso rapidamente ad opera di pompe specifiche.
Tale meccanismo è definito: rilascio del calcio indotto dal calcio.

Schema meccanismo eccitazione-contrazione. Immagine autoprodotta.

Schema meccanismo eccitazione-contrazione. Immagine autoprodotta.


Diastole

Durante la fase diastolica il calcio viene rimosso dal citoplasma ad opera di:

  • pompe Ca2+ del reticolo sarcoplasmatico (˜70%)
  • scambiatore Na+/Ca2+ del sarcolemma (˜25%)
  • Ca2+-ATPasi della membrana
  • carrier mitocondriale del Ca2+

Il ripristino rapido della [Ca2+] assicura al muscolo cardiaco circa la contrazione ritmica.

Regolazione contrazione

Innervazione del miocardio:

  1. sistema nervoso autonomo simpatico (terminazioni adrenergiche)
  2. parasimpatico (terminazioni colinergiche)

1) Stimolazione dei recettori β1 adrenergici

Attivazione adenilato ciclasi con produzione di cAMP

Attivazione proteina chinasi A

Fosforilazione di proteine implicate nella contrazione del miocardio

Effetti finali: maggiore potenza della contrazione (inotropo positivo) e fase di rilassamento accellerata (lusitropo positivo).

Regolazione contrazione: recettori β1 adrenergici

Proteine fosforilate da proteina chinasi A

  • Proteine contrattili: troponina Ie proteina C (effetto sconosciuto)
    • minore sensibilità del complesso troponinico al Ca2+
    • aumento della dissociazione del Ca2+ durante la diastole
  • Proteine del reticolo sarcoplasmatico: fosfolambano
    • aumento dell’attività della pompa Ca2+-ATPasi
    • maggiore sensibilità al Ca2+ della pompa
    • incremento delle riserve di Ca2+ nel reticolo
  • Proteine del sarcolemma:
  • canali (lenti) del Ca2+ → aumento del flusso di Ca2+
  • pompa Na+/K+ ATPasi → aumento dell’attività
  • pompa Ca2+-ATPasi → aumento dell’efflusso di Ca2+

Regolazione contrazione: recettori α1 adrenergici

1) Stimolazione dei recettori α1 adrenergici

Attivazione fosfolipasi C con formazione di DAG e IP3

IP3 induce ulteriore liberazione di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico

DAG attiva la proteina chinasi C che attraverso fosforilazione di scambiatore Na+/H+ del sarcolemma promuove l’espulsione di H+ dalla cellula

Conseguente alcalinizzazione del citoplasma

Aumenta l’affinità dei miofilamenti per il Ca2+ che rende più rapida la contrazione

Effetto finale: ionotropo positivo senza tachicardia.

Regolazione contrazione: recettori muscarinici

2) Stimolazione dei recettori muscarinici colinergici (acetilcolina)

Inibizione dell’adenilato ciclasi via proteine G con subunità α inibitorie

Diminuzione della produzione di cAMP

Effetti finali: di tipo cronotropo negativo marcato (bradicardia) e ionotropo negativo modesto.

Omeostasi del calcio nella cellula miocardica

[Ca2+] citoplasmatica: fluttuazione tra 10-7-10-5 M, basata su azione coordinata di sistemi adibiti all’immissione/espulsione del calcio.

Immissione del calcio

1. Canali specifici

  • Flusso Ca2+ unidirezionale: dall’esterno all’interno della cellula (canali del sarcolemma) e dal reticolo/mitocondri al citosol (canali del reticolo/mitocondri)
  • trasporto ionico passivo: gli ioni Ca2+ attraversano i canali in favore di gradiente;
  • trasporto selettivo: a favore del calcio (100 : 1)

2. Canali aspecifici (per varie specie ioniche)

  • Canali intercellulari sempre aperti, di comunicazione, quando [Ca2+] si eleva si chiudono

Espulsione del calcio: Pompe

Pompe del Ca2+-ATPasi del sarcolemma, pompe del Ca2+-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico, scambiatore Na+/Ca2+ del sarcolemma.

Immissione del calcio: canali specifici

3 stati funzionali: a riposo, aperto e inattivo.

La funzionalità dipende dal voltaggio della membrana. Negli stati attivo e inattivo la membrana è depolarizzata, a riposo è ripolarizzata; dallo stato funzionale a riposo si può passare a quello attivo e viceversa.

Il flusso del Ca2+ è regolato da apertura e chiusura di gate pores, cancelli specifici. Quelli esterni, di attivazione, con l’apertura consentono l’entrata del Ca2+; quelli interni, di inattivazione, con la chiusura avviano lo stato di inattivazione.

Stimolazione recettori β1-adrenergici: fosforilazione subunità α-1 con aumento del n. di transizioni da inattivo a riposo (sensibilizzazione maggiore all’onda di depolarizzazione).

Schema degli stati funzionali del canali del calcio. Immagine autoprodotta.

Schema degli stati funzionali del canali del calcio. Immagine autoprodotta.


Espulsione del calcio: pompe

Pompe del Ca2+-ATPasi: funzionamento simile a quelle del muscolo scheletrico.

“Scambiatore” Na+/Ca2+ del sarcolemma:

  • sistema elettrogenico di trasporto: 1 Ca2+ all’esterno (contro gradiente) e 3 Na+ nel sarcoplasma (in favore di gradiente)
  • per ripristinare però il normale gradiente transmembrana dei Na+, questi vengono successivamente espulsi dalla cellula tramite la “pompa del sodio” a spese dell’idrolisi dell’ATP → scambio Na+/Ca2+ a spese dell’ATP
  • tale scambiatore possiede scarsa affinità per il Ca2+ ma elevata capacità di pompaggio perché presente in elevato numero sulla membrana

Trasporto mitocondriale Calcio

Sistemi di trasporto del Ca2+ nei mitocondri

I mitocondri accumulano Ca2+ dall’esterno con un meccanismo di “uniporto”, trasporto unidirezionale attraverso la membrana interna. Tale movimento è mediato da un “carrier” specifico (mitochondrial Ca2+ uniporter, MCU) e non richiede ATP, infatti ioni Ca2+ sono attratti all’interno dal potenziale di membrana negativo generato dall’espulsione di protoni.

Il Ca2+ viene rilasciato dal mitocondrio per scambio elettroneutro con il Na+: per un Ca2+ esportato, entrano 2 Na+

(scambiatore Na+/Ca2+).

Ioni Na+ accumulati all’interno vengono poi espulsi per scambio con gli H+ (scambiatore Na+/H+)

Energetica del miocardio

L’energia per l’attività contrattile del miocardio deriva dall’ATP:

ATP + H2O → ADP + Pi

Contenuto di ATP nel miocardio esiguo (~ 5 micromoli/g di tessuto fresco)

Energetica del miocardio (segue)

L’ATP è rifornito attraverso:
1. Trasferimento del gruppo fosforico della fosfocreatina:

Fosfocreatina + ADP ↔ creatina + ATP

  • livelli di fosfocreatina cardiaca elevati ~ 25 micromoli/g di tessuto fresco
  • il miocardio (come il muscolo scheletrico) non è in grado di sintetizzare creatina, la assume dal sangue dove viene riversata dal fegato e dal rene

2. Fosforilazione ossidativa

3. Fosforilazione a livello del substrato

Trasporto gruppo fosforico

Coppia creatina-fosfocreatina del miocardio:

Sistema di deposito, ma anche di trasporto di ATP tra sede di produzione (mitocondrio) e sede di utilizzo (miosina).

2 isoenzimi della creatina chinasi (CK):

  • mitocondriale (CKm), topograficamente e funzionalmente connesso con l’ “adenilato traslocasi“, carrier che scambia ATP intramitocondriale con ADP extramitocondriale
  • sarcoplasmatico (CKf), associato con ATPasi delle miofibrille miosiniche

Trasporto gruppo fosforico: meccanismo

L’ATP attraversa la membrana mitocondriale interna e diventa substrato di CKm che forma fosfocreatina ed ADP, l’ADP è trasportato nel mitocondrio dall’adenilato traslocasi.

La fosfocreatina diffonde nel citoplasma e perviene alle miofibrille dove diventa substrato di CKf. Dalla reazione si forma ATP utilizzato nella contrazione e creatina che ritorna nello spazio intermembrana.

La creatina controlla la sintesi mitocondriale di ATP nel processo di fosforilazione ossidativa.

La fosfocreatina controlla la contrazione delle miofibrille.

Trasferimento del gruppo fosforico dall’ATP mitocondriale all’ATP utilizzato nella contrazione. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti  ed. Piccin.

Trasferimento del gruppo fosforico dall'ATP mitocondriale all'ATP utilizzato nella contrazione. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti ed. Piccin.


Energetica tessuto cardiaco

Come nel muscolo scheletrico, sono molto attive:

1) la reazione di emergenza catalizzata dalla adenilato chinasi

2 ADP ↔ ATP + AMP

AMP stimola allostericamente la fosfofruttochinasi e la glicogeno fosforilasi

2) la reazione della adenosina deamminasi

AMP + H2O → IMP + NH3

produzione di NH3 diventa vantaggiosa in assenza di O2 in cui si produce lattato, alcalinizzazione previene la caduta di pH → funzione contrattile non compromessa.

3) la reazione della 5′-nucleotidasi → vasodilatazione

Substrati tessuto cardiaco


Glucosio

Glucosio: scarsa utilizzazione metabolica (max 30% substrati ossidabili).

Riflette il flusso lento della glicolisi: effetto Pasteur, inibizione della fosfofruttochinasi da parte dell’ATP, citrato e ossigeno.

Attività piruvato deidrogenasi: piruvato → CO2, efficiente e sincronizzata con la produzione piruvato.

Trasporto molto attivo di equivalenti riducenti nel mitocondrio.

Condizioni di anossia o ischemia aboliscono questo sincronismo, il glucosio viene trasformato in lattato invece che in CO2.

Il glucosio come substrato nel miocardio. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti  ed. Piccin.

Il glucosio come substrato nel miocardio. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti ed. Piccin.


Acido lattico

Il miocardio preferisce il lattato al glucosio

Se il lattato aumenta nel sangue (10-15 nanomoli/litro), es. esercizio intenso, l’utilizzo di glucosio del miocardio diminuisce: azione di risparmio di glucosio.

Complementarietà tra muscolo scheletrico e cardiaco: muscolo scheletrico produce acido lattico

muscolo cardiaco lo consuma

Reazione lattico deidrogenasi (LDH):

Lattato + NAD+ ↔ Piruvato + NADH

Lattico deidrogenasi

Enzima tetramerico formato da 2 tipi di subunità: M= muscolo, H= cuore.

5 forme isoenzimatiche

  1. M4= muscolo scheletrico
  2. M3H
  3. M2H2
  4. MH3
  5. H4= muscolo cardiaco

Isoenzima M4 non inibito da eccesso di piruvato.
Isoenzima H4 inibito da eccesso di piruvato, ma piruvato e NADH vengono prontamente sottratti per l’attività della piruvato deidrogenasi.
H4 Indicatore tardivo di infarto del miocardio.

Acidi grassi

~70% spesa energetica

Metabolismo favorito ma assolutamente dipendente da O2.

Origine acidi grassi:

  • dal tessuto adiposo veicolati dall’albumina
  • dalla lipolisi di trigliceridi endogeni e di quelli plasmatici (dipendente dallo stato nutrizionale e ormonale)

Nei miociti acidi grassi, acil-CoA ed acil-carnitina sono legati alla proteina Fatty Acid Binding Protein (FABP) che ne regola la distribuzione intracellulare e previene l’azione detergente/lesiva che essi possono avere sulle membrane intracellulari.

Il trasporto degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale è mediato dalla carnitina.

Gli acidi grassi come substrato energetico del muscolo cardiaco.  Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti  ed. Piccin.

Gli acidi grassi come substrato energetico del muscolo cardiaco. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti ed. Piccin.


Carnitina

Contenuto superiore ad altri organi.

Condizioni di attività fisica non intensa: 80-90% in forma libera.

Dopo 10 min. di intensa attività il 60% è Acil-Carnitina, dopo 20 min l’80%.

Sintetizzata nel fegato a partire da lisina, il miocardio la assume dal sangue.

Trasporto contro gradiente mediato da proteina sarcolemmatica: traslocatore che scambia carnitina con deossicarnitina sintetizzata dal miocardio (1:1).

Adinamia e steatosi cardiaca → deficienza di carnitina e conseguente accumulo di acidi grassi.

Schema trasporto della carnitina nel miocardio. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti  ed. Piccin.

Schema trasporto della carnitina nel miocardio. Tratto da: “Biochimica Medica” di Siliprandi & Tettamanti ed. Piccin.


Anossia/Ischemia

Ipossia o Anossia: Diminuzione pressione parziale dell’ossigeno con flusso ematico normale.

Ischemia: Diminuzione del flusso ematico (conseguenze più gravi)

L’ossigenazione inadeguata in entrambi i casi comporta:

  • inibizione fosforilazione ossidativa
  • rallentamento ciclo di Krebs
  • inibizione decarbossilazione ossidativa del piruvato → diminuzione del pH (aumento lattato)
  • inibizione β-ossidazione degli acidi grassi → aumento di acil-CoA

Anossia/Ischemia (segue)

Conseguenze dell’aumento di acil-CoA:

  1. inibizione l’attività adenilato traslocasi con sequestro di ATP nei mitocondri
  2. induzione efflusso di ioni Ca2+ dal reticolo/mitocondri. L’elevata [Ca2+] citosolica compromette processi Ca2+-dipendenti e stimola enzimi che idrolizzano fosfolipidi/proteine → conseguenti alterazioni necrotiche

Ipossia: il flusso ematico regolare rimuove i metaboliti nocivi tra cui il lattato.

Ischemia: accumulo di metaboliti nocivi con conseguenze deleterie (pH 6,8).

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